혈당강하제와 COVID-19
Glucose-Lowering Agents and COVID-19
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Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is continuing to spread around the world despite the introduction of vaccines. Individuals with diabetes have been reported to have more severe clinical outcomes of COVID-19 infection. As there is potential that glucose-lowering agents can influence the clinical outcomes in diabetic patients with COVID-19, a number of studies are ongoing to explore the differences in clinical outcomes related to glucose-lowering agents. In this article, I summarize the published research on the relationship between glucose-lowering agents and clinical outcomes of diabetic patients with COVID-19 and suggest clinical consideration for usage of glucose-lowering agents.
서론
Coronavirus disease 2019 (COVID-19)의 임상경과에 영향을 주는 위험인자 중 2형당뇨병은 자주 동반되고, 중증 도와 사망률을 악화시키는 중요한 위험인자로 알려져 있다[1]. 2형당뇨병 환자에서 COVID-19 감염률은 일반인구와 유사하였으나 중환자실의 입원 및 사망률은 2형당뇨병이 없는 환자에 비해 유의하게 높았고, 특히 고혈당 및 혈당변동 성이 중증도와 사망률에 대한 독립적인 위험인자였다[2–4]. COVID-19의 범유행 시대에 규칙적이고 건강한 생활습관에 더하여 혈당강하제로 적절한 혈당조절을 하는 것이 2형당뇨병 환자에서 필수적이다. 하지만 severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2)에 감염된 환자에게 끼칠 혈당강하제의 종류에 따른 영향, 그리고 안전성의 이슈가 남아있다. 즉, DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)억제제는 DPP-4가 발현되는 다양한 조직의 감염에 대한 면역 반응과 활동성을 조절하여 SARS-CoV-2 감염 상태에 해를 끼치거나 도리어 이득이 될 가능성이 있고[5], SGLT2 (sodium glucose cotransporter 2)억제제 및 GLP-1 (glu-cagon-like peptide-1)수용체작용제는 특정 조직의 SARS-CoV-2 바이러스의 수용체인 안지오텐신전환효소2(angio-tensin-converting enzyme 2, ACE2)의 표현을 증가시키는 작용이 있어 COVID-19 감염의 임상경과에 영향을 끼칠 수 있다[6–8]. 이에 혈당강하제가 당뇨병 환자의 COVID-19의 임상경과에 어떠한 영향을 미칠지에 대한 임상 연구가 진행되었으며 메트포민, DPP-4억제제 등 일부 당뇨병 치료제 사용이 이에 긍정적인 영향을 미칠 가능성이 제시되었다[9–12]. 본론에서는 혈당강하제와 COVID-19의 임상경과의 관련성에 대한 연구 결과를 살펴보고 임상적 고려 사항을 정리하고자 한다.
본론
1. 메트포민
메트포민은 각종 가이드라인에서 2형당뇨병 환자의 약물치료 시 우선 사용하는 혈당강하제인 만큼 다수의 환자에서 사용하고 있으나, 드문 부작용으로 젖산혈증(lactic acidosis)이 발생할 수 있다. 이전 연구에서 메트포민이 AMP-ac-tivated protein kinase (AMPK)를 활성화시켜 폐 조직의 ACE2의 발현을 강화한 결과를 바탕으로 COVID-19의 임상경과와의 관련성 이슈도 제시되었다[13]. 이에 COVID-19가 유행하기 시작하던 초기에는 관련 연구 결과가 전무하였으므로, 전문가 의견으로 COVID-19로 입원한 2형당뇨병 환자에서 젖산혈증의 가능성을 생각하여 메트포민을 중단할 것을 권고하였다[14,15]. 이후 프랑스에서 COVID-19의 중증도와 관련된 위험인자를 분석한 연구 결과, 입원 전 사용하던 메트포민은 사망률을 감소시켰다(승산비 0.59, 95% 신뢰구간 0.42~0.84) [4]. 중국에서 진행된, 1,213명의 2형당뇨병 환자를 대상으로 시행한 후향적 연구에서 입원 중 사용한 메트포민은 실제로 산증의 빈도의 증가와 관련이 있었다(보정 위험비 2.73, 95% 신뢰구간 1.04~7.13) [16]. 특히 중증 감염 환자이거나, 고용량 메트포민 사용, 그리고 신장기능 감소가 동반된 환자에서 그 빈도가 증가하였다. 하지만 환자들의 사망률과는 관련이 없었으며, 도리어 심부전, 염증의 감소와 연관이 있는 것으로 보고되었다. 다양한 나라에서 메트포민과 COVID-19 감염의 중증도 및 사망률의 관련성에 대해서는 연구가 지속되었고, 지금까지 시행된 소규모 후향적 연구에서는 입원 전 혹은 입원 후 사용한 메트포민은 2형당뇨병 환자의 사망률과 관련이 없거나 도리어 사망률을 감소시키는 결과를 보였다[10,17,18]. 이에 더 이상 COVID-19 감염이 동반된 2형당뇨병 환자에서 메트포민 사용을 제한하지 않고, 입원 경과 중의 산증 발생과 신장 기능의 주의 깊은 모니터링이 강조되고 있다.
2. DPP-4억제제
DPP-4는 여러 조직세포에서 발현되므로 DPP-4억제제를 COVID-19 감염 환자에게 사용 시 미칠 영향의 방향을 미리 추정하기 어려웠으나, DPP-4억제제의 치명적인 부작용이나 심혈관계의 부정적인 영향은 없었으므로 COVID-19 감염 시 중단하도록 권장되지는 않았다. 하지만 SARS-CoV-2의 숙주 수용체는 ACE2이지만 이론적으로 DPP-4를 수용체로 사용할 가능성을 배제할 수 없었다[19]. 이와는 반대로 ca-mostat mesylate가 transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2)를 억제하여 SARS-CoV-2 감염을 감소시킨 연구 결과[20]에 따라 DPP-4억제제가 또 다른 serine prote-ase인 DPP-4를 억제하여 SARS-CoV-2 감염에 긍정적인 역할을 할 가능성도 제시되었다. 이에 COVID-19 감염 2형당뇨병 환자에서 DPP-4억제제 사용의 안전성과 임상경과에 미치는 영향을 확인하기 위한 연구가 진행되고 있다. 이탈리아에서 시행된 다기관, 환자-대조군 연구에서 입원 중의 시타글립틴 사용은 2형당뇨병 환자의 입원 중 사망률을 감소시켰다(보정 위험비 0.23, 95% 신뢰구간 0.12~0.46) [12]. 한국건강보험심사평가원 자료를 대상으로 분석한 결과에서는 DPP-4억제제 사용이 중증질환 위험도를 64% 감소시키는 것으로 확인되었다(보정 승산비 0.36, 95% 신뢰구간 0.14~0.97) [9]. 이와는 다른 결과로, COVID-19의 중증도와 관련된 위험인자를 분석한 CORONADO (Coronavirus SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes) 연구 결과, 입원 전 사용하던 DPP-4억제제는 COVID-19의 중증도나 사망률과는 관련이 없었다. 하지만 이후 동일 연구의 환자군을 보충하여 병원퇴원율과 28일 내 사망률에 대한 분석 결과, DPP-4억제제 사용군에서 사망률의 변화는 없었으나 병원퇴원율이 22% 높았다(승산비 1.22, 95% 신뢰구간 1.02~1.47) [4,21]. 여러 소규모 연구에서는 DPP-4억제제 사용이 COVID-19의 사망률이나 중증도에 영향을 끼치지 못했고[22–24], 도리어 중환자실 입원이 4배 증가했다는 연구 결과도 있었다[25]. 64명의 COVID-19 감염 2형당뇨병 환자를 대상으로 리나글립틴을 사용한 무작위배정 임상시험 결과에서는 승산비 0.56 (95% 신뢰구간 0.16~1.93)으로 사망률의 감소 경향은 있으나 통계적 의미를 보이지 못하였다[26]. 이렇듯 상반되는 결과를 보이고 있고, 후향적/전향적 관찰 연구 혹은 소규모 임상시험의 결과이므로 명확한 결론을 얻기 위해서는 대규모 무작위배정 임상시험이 필요하다.
3. SGLT2억제제
SGLT2억제제는 신장의 ACE2 발현을 증가시키므로 COVID-19의 임상경과와의 관련성에 대한 연구가 필요하였다[6]. COVID-19 유행 초기에는 SGLT2억제제의 드문 부작용인 정상혈당을 동반한 당뇨병케토산증의 가능성 때문에 COVID-19로 입원한 환자에서 중단할 것을 권고하였다[14]. 하지만 SGLT2억제제는 심혈관 위험이 동반된 2형당뇨병 환자에서 심혈관질환 사건 및 사망률을 낮출 뿐만 아니라, 신기능 보호 효과도 보여주었다. 그리고 SGLT2억제제는 산화스트레스, 에너지대사에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있는 항염증성 경향에 대한 연구 결과도 있어[27] COVID-19의 사이토카인 폭풍으로 인한 중증질환으로의 진행에 긍정적인 영향을 줄 가능성도 충분히 있다. SGLT2억제제 사용 여부에 따른 COVID-19의 임상경과를 관찰한 연구는 아직까지 많지 않은데, 한국건강보험심사평가원 자료를 대상으로 분석한 결과에서 SGLT2억제제 사용으로 인한 중증도 혹은 사망률의 변화는 없었다[24]. 영국에서 진행된 COVID-19의 중증도 및 사망률과의 관련성에 대한 분석 결과, SGLT2억제제는 유의미한 영향을 끼치지 못했다(승산비 0.66, 95% 신뢰구간 0.30~1.52) [28]. 이와는 상반되게 Dalan 등[25]이 발표한 연구 결과에 따르면 SGLT2억제제 사용군에서 인공호흡기 사용의 위험도를 크게 낮추었다(보정 상대위험도 0.03, 95% 신뢰구간 0.00~0.70) [25].
4. GLP-1수용체작용제
이전 실험연구에서 GLP-1수용체작용제는 폐 및 심장 조직의 ACE2 발현 증가를 통해 심장 및 폐 기능의 개선 효과를 보였으므로[29] 2형당뇨병 환자에게 사용하는 GLP-1수용체작용제가 COVID-19의 임상경과에 끼칠 영향에 대한 연구가 더 필요하다. 영국에서 진행된 COVID-19의 중증도 및 사망률과의 관련성에 대한 분석 결과, GLP-1수용체작용제 사용 여부에 따른 COVID-19의 임상경과의 차이는 없었다(승산비 0.52, 95% 신뢰구간 0.09~2.60) [28]. 앞서 언급한 CORO-NADO 연구 결과에서도 GLP-1수용체작용제 사용 여부에 따른 기관삽관 및 사망률에 대한 의미 있는 차이는 보이지 않았다(승산비 1.36, 95% 신뢰구간 0.92~2.01) [4,21].
5. 다양한 혈당강하제를 포함한 대규모 임상 관찰연구
COVID-19 유행의 초기에 스페인에서 2형당뇨병 환자를 대상으로 시행한 다기관, 전국 코호트연구 결과에서는 감염 이전에 사용하던 혈당강하제는 사망률이나 중환자실 입원 등의 부정적인 결과와는 상관이 없었다[30]. 이후 시행된 14개의 관찰연구를 메타분석한 결과에서 COVID-19 감염으로 입원한 당뇨병 환자의 사망 혹은 중증도에 대한 승산비가 메트포민은 0.56 (95% 신뢰구간 0.39~0.81)으로 감소를 보였는데, 이는 입원 전부터 메트포민을 지속해서 사용하는 군에서 유의미하게 나타났다(승산비 0.60, 95% 신뢰구간 0.40~0.88). DPP-4억제제는 사용 여부에 따른 임상경과의 차이가 없었다. 영국에서 2,851,465명의 2형당뇨병 환자를 대상으로 시행한 코호트연구 결과, COVID-19 감염으로 입원한 당뇨병 환자의 사망에 대한 보정 위험비가 메트포민은 0.77 (95% 신뢰구간 0.73~0.81)로 감소하였고, SGLT2억제제, 설포닐유레아 역시 각각 보정 위험비가 0.82 (95% 신뢰구간 0.74~0.91), 0.94 (95% 신뢰구간 0.89~0.99)로 감소하였다[31]. 그에 반해 인슐린은 1.42 (95% 신뢰구간 1.35~1.49), DPP-4억제제는 1.07 (95%신뢰구간 1.01~1.13)로 증가하였다. 하지만 메글리티나이드, 싸이아졸리딘다이온, GLP-1수용체작용제, 알파글루코시다아제억제제 사용 여부에 따른 사망률의 차이는 유의미하지 않았다.
6. 환자에 대한 임상적 고려
혈당강하제에 따른 COVID-19 관련 임상경과의 유의미한 변화를 보고한 연구 결과도 있으나, 그 정도는 미약하였다. 이는 혈당강하제 자체의 COVID-19 예후에 대한 영향이라기보다는 다른 교란인자로 인한 결과일 수 있는데, 혈당강하제의 처방 적응증이 다르며, 당뇨병의 기간, 상태 등에 따라 약제를 선택하므로 다양한 교란인자가 존재할 수 있다. 즉, 메트포민은 비교적 이른 시기의 당뇨병 환자에서 사용되고, 인슐린은 진행된 당뇨병 환자에서 사용하므로 위와 같은 결과가 발생했을 수 있다. 또한 SGLT2억제제나 설포닐유레아는 체액 부족이나 저혈당의 문제로 고령의 당뇨병 환자에서는 사용빈도가 낮으므로 COVID-19 관련 사망률에는 긍정적인 효과를 보이는 결과가 도출되었을 수 있다. 이와 같이 혈당강하제 사용과 COVID-19의 예후에 대한 관련성은 최근까지 보고된 연구 결과가 일정하지 못하고 상반된 결론을 내는 경우도 있어 지금까지의 연구 결과로 그 인과관계를 증명하기는 어렵다. 이에 COVID-19 감염과 관련하여 사용한 혈당강하제의 종류보다는 적절한 혈당조절이 COVID-19의 임상경과에 더 중요할 것으로 추정된다.
결론
혈당강하제 관련 연구 결과를 살펴본 결과, COVID-19의 임상경과에 미치는 영향이 부정적이지는 않은 것으로 생각되지만, 미약하거나 상반된 결과로 인하여 명확한 결론을 내리기는 아직 어렵다. 고혈당 혹은 심한 혈당변동성이 COVID-19의 임상경과에 미치는 부정적 영향은 일관되게 보고되므로 COVID-19 감염 2형당뇨병 환자에 있어 혈당강하제의 종류에 대한 염려보다는 혈당의 적절한 조절을 우선적으로 염두에 두어야 한다. 또한 COVID-19 범유행이 지속되고 있어 앞으로 COVID-19의 임상경과와 혈당강하제의 관련성 및 인과관계에 대한 지속적인 연구가 필요하며, 특히 무작위배정 연구에 대한 관심을 가지고 그 결과를 확인해야 하겠다.