Corresponding author: Jae-Seung Yun Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, St. Vincent's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 06591, Korea, E-mail: 서론
Sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2)억제제는 여러 대규모 임상연구를 통해 혈당조절 효과 외에도 다양한 심혈관 및 신장보호 효과가 입증되면서, 최근 2형당뇨병 환자의 핵심 치료 약제로 자리 잡았다[1]. 또한, 2형당뇨병이 없는 만성콩팥병 및 심부전 환자에서도 질병 진행을 억제하는 예방 효과가 확인되어 약제의 처방이 점차 확대되고 있다[2-4]. 특히 평균 수명의 연장과 인구 고령화에 따라 노인층에서 심부전과 만성콩팥병의 유병률이 지속적으로 증가하면서 이들 질환을 동반한 노인 환자에서 SGLT2억제제의 사용 빈도 역시 증가 추세에 있다[5]. 그러나 SGLT2억제제는 다양한 임상적인 이점에도 불구하고 대사적 이상이나 감염과 관련된 부작용과 연관될 수 있으므로, 처방 시 주의가 필요하다. 이에 본 논문에서는 SGLT2억제제 사용과 관련된 주요 부작용에 대해 이론적인 배경과 최신 근거들을 종합하여 고찰하고자 한다.
본론
다양한 SGLT2억제제들은 전반적으로 유사한 부작용 프로파일을 보이며, 이러한 약제의 사용에 앞서 주요 부작용에 대한 교육과 적절한 예방 전략의 수립이 필요하다. 가장 흔하게 보고되는 이상반응으로는 비뇨생식기감염과 탈수가 있으며, 대사적 변화로는 체중감소가 일반적이고, 일부 환자에서 근감소증이 동반되기도 한다. 드물지만 심각한 부작용으로는 정상혈당당뇨병케토산증(euglycemic diabetic ketoacidosis, euDKA)과 회음부 괴저(Fournier's gangrene)가 있으며, 특히 생리적 예비능이 감소한 고령 환자에서는 이러한 이상반응에 대한 발생 위험이 높아 더욱 각별한 주의가 요구된다.
1. 비뇨생식기감염
당뇨병환자는 소변 내 포도당 증가로 인한 병원균의 증식 환경, 면역기능 저하, 그리고 당뇨병자율신경병증에 따른 방광기능 저하 및 요 정체 등 여러 요인으로 인해 비뇨생식기감염에 더욱 취약하다. 요로감염의 위험 요인으로는 고령, 여성, 혈당조절 불량, 신기능 저하 등이 관련 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 감염은 다제내성균의 비율이 높고, 재발 가능성이 크며, 보다 심각한 합병증으로 진행할 위험이 높다. SGLT2억제제는 근위세뇨관에서의 포도당재흡수를 차단함으로써 요당 배출을 유도하고, 이로 인해 포도당 농도가 높은 요로 환경이 조성되어 진균 및 세균감염의 기회가 증가하는 것으로 생각된다. 따라서 비뇨생식기감염은 SGLT2억제제 임상연구의 초기 단계에서부터 주요한 안전성 관찰 항목으로 주목 받았다. 대규모 임상연구에서 SGLT2억제제는 위약군과 비교하여 생식기감염은 유의미하게 증가하였고, 요로감염은 유사한 것으로 나타났다(Table 1) [6-8]. 생식기감염은 특히 남성보다 여성에서 많이 발생하였다. 대부분의 임상연구에서는 복잡하거나 재발성 요로감염이 있는 환자를 연구 대상에서 제외하고 있어 실제 이런 환자에서 감염의 위험이 높을 수 있다는 우려가 있었다.
Table 1.
Genitourinary infection in cardiovascular outcome trials of SGLT2 inhibitors
| Dapagliflozin | Empagliflozin | Ertugliflozin | |
|---|---|---|---|
| Urinary tract infection | 1.5 vs. 1.6 | 18.0 vs. 18.1 | 12.1 vs. 10.2 |
| Complicated urinary tract infection | 0.2 vs. 0.3 | 1.7 vs. 1.8 | 0.7 vs. 0.8 |
| Genital mycotic infection | 0.9 vs. 0.1a | 6.4 vs. 1.8a | |
| Male | 5.0 vs. 1.5a | 4.8 vs. 1.2a | |
| Female | 10.0 vs. 2.6a | 6.9 vs. 2.4a |
미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 의약품 이상반응 보고 시스템 분석 결과에 따르면, SGLT2억제제를 복용하는 환자에서 요로감염 위험이 증가하는 것으로 보고하였다[9]. 그러나 50,000명 이상의 데이터를 포함한 여러 무작위대조시험 연구들에 대한 메타분석에서는 SGLT2억제제의 사용이 요로감염의 위험을 유의미하게 증가시키지 않았다[10]. 이후 발표된 추가적인 메타분석과 후향코호트연구에서 요로감염 위험의 유의미한 증가는 확인되지 않아, 전반적인 SGLT2억제제 사용과 요로감염 위험 사이의 인과적 관련성은 제한적일 것으로 해석되고 있다. 다만, 일부 메타분석에서는 SGLT2억제제 약제에 따른 차이로 다파글리플로진 고용량 10 mg에서 요로감염의 위험이 상대적으로 높을 수 있다는 결과도 보고되었다[10]. 인종 간 차이를 분석한 연구에서, 아시아인은 비아시아인군과 비교하여 요로감염의 위험이 대체로 유사하지만 비아시아인에서 약간 증가하는 것으로 보고하고 있다[11]. 국내 건강보험심사평가원 자료를 통한 분석에서는 50세 이상의 여성에서 요로감염의 발생률 비율은 25% 증가하였다. 남성과 50세 미만 여성에서는 증가가 관찰되지 않았고, 치료 시작 후 8∼24일 사이에 가장 높은 것으로 나타났다[12]. 비뇨생식기감염은 지역이나 위생상태, 혈당 관리 정도 등 다양한 요인에 따라 다를 것으로 생각된다.
SGLT2억제제 치료는 생식기감염, 특히 진균감염(주로 칸디다 종에 의한 감염)의 위험 증가와 관련이 있으며, 기존 연구들에 따르면 약 3∼5배까지 그 위험이 증가한다고 알려져 있다. 생식기감염의 경우도 여성에서 흔한 것으로 알려져 있고, 과거 생식기 진균감염력, 비포경 남성에서 주의가 요구된다. 일반적인 항진균치료에 잘 반응하며, 중증 합병증으로 진행하는 경우는 드물다. 816개 무작위대조시험 연구를 포함한 체계적 문헌고찰 및 네트워크 메타분석에서 13가지 계열의 2형당뇨병 치료제들을 비교한 결과, SGLT2억제제 사용군은 다른 치료제에 비해 생식기 진균감염의 위험이 유의하게 증가하였다(위험비 3.30, 95% 신뢰구간 2.88, 3.78) [13]. 대한당뇨병학회와 대한신장학회가 공동으로 수행한 메타분석에서는 12개의 대규모 임상연구 결과를 포함하여 분석한 결과, SGLT2억제제 사용군의 요로감염 위험비는 0.99 (95% 신뢰구간 0.89, 1.09; P = 0.82)로 위약군과 비교 시 유의한 차이를 보이지 않았다[14]. 그러나 생식기감염의 위험비는 3.30 (95% 신뢰구간 2.44, 4.57; P < 0.001)으로 통계적으로 유의하게 증가하였다. 국내 건강보험심사평가원 자료를 활용한 분석에서도 생식기감염의 발생률 비율은 50세 이상의 여성에서 44% 증가하였고, 특히 감염의 위험은 치료 시작 후 15∼28일 사이에 가장 높았다[12].
이상의 결과를 종합하면, SGLT2억제제의 사용은 생식기 진균감염의 위험을 증가시키는 반면, 요로감염 위험의 증가는 유의한 연관성이 확인되지 않아 관련이 있다는 확고한 근거는 부족한 상황이다. 그러나 SGLT2억제제의 사용이 확대됨에 따라 비뇨생식기감염의 발생에 대해 임상적으로 더욱 면밀한 관찰이 필요하며, 이를 예방하기 위한 전략 수립의 중요성이 강조되고 있다. 최근에 SGLT2억제제의 사용과 관련된 비뇨생식기감염에 대한 전문가 권고안도 지속적으로 제시되고 있다[15-17]. 한편, 치료를 시작하기 전에 소변 배양으로 환자를 선별하는 것은 비용 효율 측면에서 일반적으로 권장되지 않고, 무증상 세균뇨증이 있는 환자에서는 치료 전 항생제 투여가 필요하지 않다.
SGLT2억제제 사용 시 비뇨생식기감염에 대한 환자 교육과 예방 전략은 필수적이며 모든 환자에서 감염 위험을 최소화하기 위한 선제적인 접근이 필요하다. 특히 치료 시작 전과 치료 중에는 다음과 같은 사항들을 고려해야 한다.
2. 탈수
SGLT2는 신장의 근위세뇨관에서 여과된 포도당의 90% 이상을 재흡수하는 역할을 한다. 따라서 SGLT2억제제 사용 시 신장의 포도당과 나트륨 재흡수가 억제되면서 재흡수되지 않은 포도당과 나트륨이 세뇨관 내에 잔류하게 되고, 이로 인해 세뇨관 내강의 삼투압이 증가하여 체액의 이동과 소변량이 증가하는 지속적인 삼투성 이뇨가 유발된다. 이러한 이뇨 작용으로 인해 임상적으로 구강건조, 갈증, 어지럼증, 탈수 등이 발생할 수 있으며, 심한 경우 저혈압과 급성 신기능 저하가 나타날 수 있다.
실제로 주요 임상연구들에서도 SGLT2억제제 투여 시 탈수가 보고된 바 있다. VERITIS (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety) 연구의 통합 분석(pooled analysis)에 따르면, 65세 이상의 환자에서 SGLT2억제제 투여 시 용량에 비례하여 체액량 결핍의 빈도가 증가하였다. 예를 들어 어투글리플로진 15 mg 투여 시 65세 미만 환자에서는 체액량 결핍이 1.1% 발생한 반면, 65세 이상에서는 3.3%로 증가하였다[18].
CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) 연구의 통합 분석에서는 이와 같은 연관성이 더욱 뚜렷하게 나타나, 75세 이상 고령 환자 중 고용량 카나글리플로진 투여군의 8.7%에서 저혈압, 탈수, 기립성 어지럼증 등의 체액량 결핍 관련 부작용이 보고된 바 있다[19]. 또한 엠파글리플로진을 사용한 20개의 임상시험의 통합 분석에서는 고령, 기존 저혈압, 이뇨제나 다른 항고혈압 약제의 복용 등이 체액량 결핍 발생의 주요 위험요인으로 확인되었다. 따라서 이러한 위험인자를 가진 환자들에게는 SGLT2억제제를 신중히 투여할 필요가 있으며, 용량에 비례하여 부작용 발생 위험이 증가하므로 치료가 반드시 필요한 환자에서는 SGLT2억제제의 저용량 약제의 선택도 고려할 수 있다[20].
3. 체중감소와 근감소증
SGLT2억제제는 신장을 통한 포도당 배설 증가로 인해 하루 약 200∼300 kcal의 에너지 손실을 유발하며, 장기적으로 체중감소 효과를 나타낸다고 알려져 있다. 주요 임상연구에서는 SGLT2억제제 사용 후 약 24주 시점에서 평균적으로 3 kg 정도의 체중감소가 보고되었다[21]. 그러나 일부 환자에서는 이러한 열량 손실을 보상하기 위해 탄수화물이나 고열량 음식 섭취가 증가하여 실제 체중감소 효과가 제한될 수 있다. 반면, 노인과 같이 이미 쇠약한 환자나 근육 유지가 중요한 환자군에서는 SGLT2억제제 사용이 근감소증의 위험을 높일 수 있다는 우려가 제기되고 있다. SGLT2억제제 사용 시 증가하는 경미한 케톤체 형성은 근육에서 단백질 합성을 자극하고 지방산산화를 촉진하며, 포화지방산과 근육 내 염증 및 인슐린저항성을 감소시키는 등 근육량 유지에 보호적으로 작용할 수 있다는 기전이 제시되기도 한다. 그러나 반대로 인슐린 대비 글루카곤 비율의 증가 및 AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) 활성화를 통한 에너지 소비 증가로 인해 오히려 근육량 감소를 유발할 수 있다는 보고도 존재한다[22]. 최근의 메타분석 연구에서는 SGLT2억제제 투여군에서 대조군 대비 제지방량, 골격근량, 골격근 지표의 감소가 더 크게 나타났다는 결과가 보고된 바 있다[23]. 다만, 이러한 연구들에서 일반적으로 쇠약하거나 취약한 노인 환자는 대상에서 제외되었기 때문에 임상적으로 적용할 때는 주의가 필요하다. 특히 체지방이 많지 않은 환자군에서 음성 에너지 균형이 지속될 경우 근감소증의 위험이 증가할 수 있어 이러한 취약 환자에서의 사용은 신중히 고려되어야 한다. 또한 비당뇨병환자에서 SGLT2억제제 사용에 따른 체중감소는 당뇨병환자에서의 효과보다 더 적은 것으로 나타나고 있다. 실제로 EMPA-KIDNEY 연구의 하위 분석에서 생체전기저항분석을 시행한 660명의 참가자를 대상으로 분석한 결과, 엠파글리플로진 사용군에서 평균 0.7 kg의 체중감소가 관찰되었으며, 이는 주로 세포외 수분의 감소에 기인하였고 지방량에는 유의한 변화가 없었다. 따라서 당뇨병이 없는 환자에서 체중 감량을 목적으로 SGLT2억제제를 남용하는 것은 바람직하지 않다[24].
4. 정상혈당을 동반한 당뇨병케토산증
일반적으로 당뇨병케토산증(diabetic ketoacidosis, DKA)은 인슐린결핍으로 인한 고혈당과 이에 따른 케톤체 증가 및 산증을 특징으로 한다. 하지만 최근 SGLT2억제제 사용과 관련하여 정상혈당 상태에서도 케톤체가 증가하고 산증이 발생하는 euDKA가 보고되고 있다[25]. SGLT2억제제 투여 시 혈당이 정상 범위로 유지되더라도, 삼투성 이뇨 및 글루카곤 증가 등으로 인해 지방분해가 촉진되어 케톤체 생성이 증가할 수 있기 때문이다. 또한, SGLT2억제제로 인한 음성 포도당 균형이 포도당산화를 감소시키고 지방산산화 및 케톤체 생성을 촉진하여 혈중 케톤 농도가 높아지게 된다.
SGLT2억제제 사용에 따른 경미한 케톤체 증가는 심근이나 신세뇨관 세포의 에너지 효율을 높여 심혈관 및 신장보호 효과를 나타낼 수 있지만, 특정 임상 상황에서는 정상혈당 상태의 심각한 케토산증(euDKA)이 나타날 위험이 있어 주의가 필요하다. 미국 FDA에서 운영하는 의약품 이상반응 보고 시스템(2013∼2021)의 자료에 따르면, SGLT2억제제와 연관된 케토산증 10,195건 중 1,680건(16.4%)이 euDKA 였으며, 이 중 21.1%가 생명을 위협하는 중증 상태로 진행되었다[26]. 특히 생명을 위협하는 중증 케토산증 발생 비율은 euDKA에서 유의하게 더 높았다(euDKA 27.7% vs. DKA 19.8%, P < 0.0001). 또한, SGLT2억제제 투여 후 케토산증 발생까지의 중앙값은 전체적으로 31일이었으며, euDKA 는 21일, DKA는 34일로 나타났다(P = 0.051). 국내에서도 euDKA의 보고가 있는데, 경인지역 7개 종합병원의 분석에 따르면 SGLT2억제제 사용자는 비사용자보다 DKA 발생 시 혈당 수치가 유의미하게 낮고 중환자실 재원기간이 긴 것으로 나타났다[27]. 이 외에도 다양한 상황에서 euDKA의 발생이 보고되고 있다. 예를 들어, 대장내시경 검사 시 장 세척을 위한 하제 복용 후 8건의 euDKA 발생 사례가 보고된 바 있다[28]. 또한 당뇨병이 없는 환자에서는 소변으로의 포도당 배출량이 적어 euDKA 위험이 낮다고 여겨졌으나, 최근 심부전을 동반한 비당뇨병 고령 환자에서도 euDKA 발생 사례가 보고되고 있다[29]. 또한 SGLT2억제제 사용 환자에서 수술 후 euDKA 발생 사례가 증가하고 있어 주요 수술 또는 시술 전 2∼3일간 약제 복용을 중단할 것을 권고하는 보고가 있으며, 이에 미국당뇨병학회와 대한당뇨병학회에서는 중증 질환, 케톤혈증, 장기간 금식 및 수술 시에 SGLT2억제제를 사용하지 않을 것을 권고하고 있다. euDKA의 주요 위험 인자로는 유병기간이 긴 진행된 당뇨병환자, 1형당뇨병 환자, 탄수화물 제한식이를 하는 환자, 알코올 남용자, 여성, 수술이나 외상 등 급성질환 스트레스 상황에 있는 환자 등이 알려져 있다. 따라서 이들 환자에게 SGLT2억제제 사용 시 euDKA 발생에 대한 각별한 주의가 필요하다[30].
5. 회음부 괴저
회음부 괴저는 외음부, 회음부, 항문 주위에 발생하는 급성 괴사성 근막염이다. 임상적으로는 당뇨병, 만성 알코올 중독, 인간면역결핍바이러스, 만성 스테로이드 사용, 항암제 사용 등과 같이 면역력 감소와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 드물게 발생하지만, 진행 속도가 매우 빠르고 20∼30%의 높은 사망률을 보이는 응급질환이다. 회음부 괴저의 가장 흔한 임상증상은 음낭 통증, 부종, 발적과 함께 전신 증상으로 열, 오한, 빈맥이 발생한다. 대개 처음에는 서서히 진행하기 때문에 진단과 치료가 늦어지는 경우가 많고, 시간이 지나면서 부종 주위로 화농성 분비물과 괴사된 근막 조직 덩어리가 보이며, 증상이 진행하면 패혈증과 함께 의식변화, 쇼크, 다발성 장기 부전으로 이어질 수 있다. 치료는 즉각적인 광범위 항생제의 조기 투여 및 괴사 조직의 신속한 외과적 제거가 중요하다.
2018년 미국 FDA로부터 2013∼2018년 SGLT2억제제를 복용한 환자에서 회음부 괴저 사례가 12건(남성 7명, 여성 5명) 보고되어, 이에 대한 안전성 경고를 발표하였다[31]. 6년의 기간 동안 SGLT2억제제를 복용한 환자 중 55건(남성 39명, 여성 16명)의 회음부 괴저 사례가 보고되었다[32]. 8명은 DKA, 9명은 패혈증 또는 패혈증 쇼크, 4명은 급성 신손상을 경험하였고, 3명의 환자가 사망하였다. 다른 혈당강하제와 관련하여 회음부 괴저 사례는 1984∼2019년까지 19건이 보고되어 SGLT2억제제 사용과 회음부 괴저 발생 사이의 연관성을 시사한다. 이에 따라 의료진은 드물지만 심각한 이 부작용에 대해 인지하고, 조기 발견과 신속한 치료를 위해 환자 교육과 모니터링을 시행하는 것이 중요하다. 영국 의약품 및 건강관리제품 규제청 또한 환자들에게 회음부 괴저의 증상에 대해 교육하고, 통증, 발적, 부종, 발열, 전신 증상 발생 시 즉각적인 진료를 받을 것을 권고하고 있다[33].
6. 노인 환자에서 사용 시 주의할 점
EMPA-ELDERLY 연구를 포함한 기존의 연구들은 노인 환자에서 SGLT2억제제의 치료 효과와 이점이 유의하다고 보고하고 있다[34]. 그러나 이러한 임상연구들 대부분은 취약하거나 쇠약한 노인 환자를 제외하고 수행되었기 때문에, 쇠약한 노인당뇨병 환자군에서 SGLT2억제제 사용 시 주의가 필요하다는 의견이 제기된다[35]. 따라서 심부전 및 만성콩팥병의 위험이 있는 건강한 노인 환자에서 SGLT2억제제 사용은 건강한 성인과 유사한 수준으로 평균 약 0.6%의 당화혈색소 감소를 보이며, 저혈당 위험은 낮게 유지된다[35]. 또한 체지방률은 감소하면서도 근육 감소나 인지기능 변화는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 다만, 쇠약한 노인 환자군에서도 이와 동일한 결과가 나타날지에 대한 근거는 아직 충분하지 않은 실정이다. 일부 연구에서는 고령에서도 생식기감염의 위험은 증가하나 요로감염의 경우는 대조군과 유사하다는 보고도 있으나[36], 쇠약하고 다약제를 복용 중인 노인 환자에서 SGLT2억제제 치료 시 이상반응이 발생할 가능성을 고려한 개별화된 평가와 모니터링이 필요하다.
결론
SGLT2억제제는 2014년 국내 임상현장에 도입된 이후 지난 10여 년 동안 다수의 장기 추적연구와 실제 진료 현장에서의 근거가 축적되며, 약제의 유효성과 안전성에 대한 임상적인 신뢰도가 강화되고 있다. 앞서 언급한 대로, SGLT2억제제는 최근 심혈관 및 신장에 상당한 이점이 있는 것으로 밝혀져 당뇨병 상태와 관계없이 사용이 확대되고 있으며, 특히 노인 환자에서도 꾸준히 처방이 증가하고 있다. 그러나 이러한 약물이 광범위하게 확산됨에 따라 잠재적인 부작용에 대한 인식과 예방 전략의 수립이 무엇보다 중요하다. SGLT2억제제와 관련된 부작용을 중심으로 일반적인 부작용으로는 탈수, 체중감소, 비뇨생식기감염, 드물게는 euDKA와 회음부 괴저 등이 있다. SGLT2억제제는 장기적인 심혈관 및 신장보호 혜택이 위험보다 클 때 고려해야 하지만, 궁극적으로는 환자의 위험이 최소화되며, 심혈관질환, 심부전, 신장질환에서 이득을 획득하는 것이 중요하다. 안전한 약물 사용을 위해 예방 가능한 이상반응에 대한 사전 조치 및 발생 시 조기 인지와 신속한 개입이 중요하며, 이를 통해 중증 합병증으로의 진행을 최소화할 수 있다. 의료진은 SGLT2억제제에 대해 올바르게 이해하고, 임상적 사용에 있어 약제를 복용하는 환자에게 예방 교육 및 이상반응 발생 시 빠른 인지 및 대처가 가능하도록 교육함으로써 안전하게 사용할 수 있도록 하여야 한다.
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