2023 당뇨병 진료지침에서 가장 강조된 사항은 심장콩팥질환을 동반한 경우 약제의 선택이다. 심부전이 있는 경우 이익이 입증된 SGLT2억제제(empagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin), 알부민뇨가 있거나 신장기능이 감소한 경우 이익이 입증된 SGLT2억제제(empagliflozin, dapagliflozin)를 당화혈색소 수치와 무관하게 우선 사용하는 것을 권고한다. 죽상경화심혈관질환을 동반한 경우 이익이 입증된 GLP-1 (glucagon-like peptide-1)수용체작용제(du-laglutide, liraglutide, semaglutide) 혹은 SGLT2억제제(empagliflozin, dapagliflozin)를 우선 사용하는 것을 권고한다[1]. 죽상경화심혈관질환을 동반한 경우 피오글리타존(pioglitazone)의 사용을 고려할 수도 있다. 죽상경화심혈관질환은 급성관상동맥증후군, 심근경색, 안정협심증, 불안정협심증, 관상동맥질환, 동맥재형성술, 뇌졸중, 동맥경화성 말초동맥질환을 포함한다. 심부전의 여부는 심장초음파를 통해 심구출률의 감소가 확인되지 않았더라도 심부전 증상이 있는 경우도 해당된다. 만성신장질환은 추정사구체여과율이 60 mL/min/1.73 m² 이하 또는 소변 알부민/크레아티닌비가 30 mg/g 이상인 경우로 정의한다. 적극적인 병력 청취와 혈액ㆍ소변 검사로 심장콩팥 합병증 유무를 확인할 수 있다.

2023 당뇨병 진료지침에서도 이전과 같이 당뇨병 진단 후 첫 치료로 메트포민을 우선적으로 사용하고, 금기나 부작용이 없는 한 유지하는 것을 권고한다[1]. 메타분석을 포함한 여러 연구에서 메트포민은 설포닐유레아에 버금가는 혈당강하 효과를 보이고 싸이아졸리딘다이온 및 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)억제제와 비교하여도 당화혈색소 감소 효과, 부작용, 체중증가, 저혈당, 장기간 심혈관질환 발생 면에서 우선 선택의 근거를 보여주었다[3,4]. 1994년 메트포민이 미국 식품의약국에 승인된 후 줄곧 당뇨병 일차약제로서의 위치를 공고히 유지해 오고 있다. 우리나라의 보험급여 기준에서도 메트포민만을 일차단독약제로 인정하고 메트포민 투여 금기 환자 또는 부작용으로 메트포민을 투여할 수 없는 예외적인 경우에만 설포닐유레아로 대체할 수 있다. 그러나 2023 당뇨병 진료지침에서는 심부전, 만성신장질환, 죽상경화심혈관질환이 있는 경우에는 SGLT2억제제 또는 GLP-1수용체작용제를 우선 사용할 것을 권고한다. 또한 메트포민에 부작용이 있거나 타 약제의 사용으로 이점이 더 크다고 판단되는 경우 등 환자의 상태에 따라 메트포민 이외의 경구혈당강하제도 초기 단독요법으로 시작할 수 있다고 하였다[1]. 현 보험급여고시 인정 기준과 상이한 부분이다. 따라서 일차의료 현장에서 개정된 진료지침에 따라 진단 시 일차약제로 메트포민 외 다른 약제를 선택하는 것은 여전히 제한적이다.

개정된 진료지침에서는 혈당조절 실패의 위험을 낮추기 위해 진단 초기부터 병용요법을 적극적으로 고려하라고 권고한다[1]. 초기의 적극적인 혈당조절로 인한 미세혈관과 대혈관합병증 예방의 이점은 대표적으로 UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)에서 이미 잘 증명이 되었고[5], 최근 VERIFY (Vildagliptin efficacy in combination with metformin for early treatment of type 2 diabetes) 연구에서도 새로 진단된 2형당뇨병 환자에서 초기 병용요법이 순차적으로 약제를 추가하는 요법에 비해 혈당조절에 유리한 것을 보여주었다[6]. 하나의 경구약제에 의한 혈당강하 효과는 대체로 당화혈색소 1.0% 이내인 점을 감안하여, 진료지침에서는 목표혈당치보다 당화혈색소가 1.5% 이상이거나 진단 시 7.5% 이상이면 진단 시부터 병용요법을 추천한다. 보험급여고시에서는 당화혈색소가 7.5% 이상인 경우에는 메트포민을 포함한 설포닐유레아의 2제 병용요법을 진단 시부터 인정하고, 메트포민 투여 금기 환자 또는 부작용으로 메트포민을 투여할 수 없는 경우에는 설포닐유레아 약제를 포함한 2제 병용요법을 처음부터 인정하고 있다[2]. 보험급여 기준에서 초기 병용요법의 기준은 진료지침과 비슷하나 사용될 수 있는 약제는 메트포민과 설포닐유레아로 제한하고 있다. 그러므로 초기 병용요법을 하는 데는 현실적인 제약이 있다. VERIFY 연구에서는 당화혈색소 6.5~7.5%인 환자를 대상으로 했으므로, 초기 병용요법의 대상환자 범위를 당화혈색소 7.5% 이상에서 6.5% 이상으로 확대할 것을 향후 진료지침에서는 고려할 수 있겠다.

단독용법에서 최대용량으로 3개월 내 당화혈색소 목표에 도달하지 못하면 즉시 병용요법을 시작할 것을 권고한다[1]. 한 가지 계열 약제를 고용량으로 사용하는 것보다 두 가지 약제의 저용량 조기 병용요법을 우선 고려할 수도 있다. 약물의 작용기전과 저혈당 위험, 체중에 대한 효과, 혈당강하 효과 등과 더불어 약제 부작용, 심혈관질환 이득, 환자의 순응도, 비용 등을 고려해 추가 약제를 선택한다. 혈당강하 효과는 인슐린과 GLP-1수용체작용제가 가장 강력하지만, 주사제를 제외한 경구약제로는 설포닐유레아, SGLT2억제제, 싸이아졸리딘다이온 등이 높은 혈당강하 효과를 가지고, 저혈당의 위험은 인슐린과 설포닐유레아/글리나이드가 높다. SGLT2억제제와 GLP-1수용체작용제는 2~5%의 체중감소 효과를 보이는 데 비해 설포닐유레아, 싸이아졸리딘다이온, 인슐린은 체중을 증가시킨다. 식후혈당 조절이 좀 더 필요할 때에 DPP-4억제제, 글리나이드, 알파글리코시다아제억제제를 선택할 수 있다. DPP-4억제제는 약제 부작용이 적어 중도실패 가능성이 낮으므로 메트포민과 2제 병용요법으로 우선 시도될 수 있다. 2제 병용요법으로도 혈당조절 목표에 도달하지 못하면 3제 병용요법을 시행한다. 보험급여 기준을 살펴보면, 단독요법으로 2~4개월 이상 투약해도 혈당조절이 불량한 경우(당화혈색소 ≥ 7.0% 또는 공복혈당 ≥ 130 mg/dL 또는 식후혈당 ≥ 180 mg/d) 다른 기전의 당뇨병 치료제 1종을 추가한 병용요법을 인정하고 있다[2]. 혈당조절이 불량한 당화혈색소의 기준이 7.0%로 대한당뇨병학회에서 제시하는 일반적인 혈당 목표치인 당화혈색소 6.5%보다는 높으나, 공복 또는 식후혈당 수치를 활용하여 적극적으로 약제를 추가할 수 있다. 보험급여고시에서 인정된 2제 병용 조합은 별도로 제시하고 있으므로 주의를 요한다. 2제 병용요법을 2~4개월 이상 투여해도 당화혈색소가 7% 이상인 경우에는 다른 기전의 당뇨병 치료제 1종을 추가한 3제 병용요법을 인정하고 있다. 이 경우에 2제 병용요법에서 인정되지 않는 약제의 조합이 포함되어서는 안 된다. 그러나 2023년 4월 고시에서 예외적으로 (1) 메트포민 + SGLT2억제제 + DPP-4억제제, (2) 메트포민 + SGLT2억제제(ertugliflozin, enavogliflozin 제외) + 싸이아졸리딘다이온 3제 병용요법은 인정하였다. 심장콩팥질환에 이익이 증명된 SGLT2억제제는 초기 단독 또는 초기 병용요법에서 보험급여로 인정 받지 못하나, 순차적 2제와 3제 병용요법에서는 인정된다. 따라서 개정된 진료지침을 현실적으로 적용하기 위해서는 당화혈색소 또는 혈당을 자주 모니터링하고 합병증 동반 여부를 주의 깊게 확인하여 환자 상태에 맞는 약제를 단기간 내 순차적으로 추가해야 할 것이다.

약물순응도와 혈당조절 정도는 유의한 상관관계가 있다고 잘 알려져 있다[7]. 그러므로 환자가 방문할 때마다 약물복용력을 확인하는 것이 필요하다. 고정용량복합제를 활용하면 약제 개수 및 약가를 낮출 수 있어 약물순응도를 높이는 데 도움이 된다. 약물을 처방하기 전에 환자의 상태를 잘 파악하여 약물의 금기증이 없는지, 약제 부작용의 발생 가능성이 높은지를 파악하는 것이 중요하다. SGLT2억제제는 다뇨 및 빈뇨를 유발할 수 있고, 특히 노인에서는 야뇨로 인해 낙상과 골절의 위험을 높일 수도 있다. 그 외 탈수, 기립성 저혈압, 생식기감염증, 요로감염증, 당뇨병케토산증의 발생 위험이 증가되고 체중감소를 유발하여 노쇠나 기력저하를 악화시킬 수 있으니 주의를 요한다. 심장콩팥질환을 동반할 가능성이 높은 고령에서 SGLT2억제제 사용으로 인한 부작용 가능성 또한 높으므로 유의하여야 한다. 장기적으로 SGLT2억제제를 사용하는 것은 심장콩팥질환에 긍정적 영향을 미치지만 급성감염 상태나 금식, 탈수와 같은 상황에서는 사용을 중지하여야 한다. 메트포민은 가장 흔히 사용되는 약제지만 설사, 오심, 복부불편감 등의 부작용이 흔하고 약물의 크기가 큰 단점이 있다. 따라서 비교적 적은 용량부터 서서히 증량해야 한다. 드물지만 신장기능 저하에 따른 유산산증이 발생할 수 있다. 신장기능이 악화되었음에도 불구하고 고용량의 메트포민을 유지하는 경우가 종종 있으므로 반드시 신장기능을 모니터링하면서 용량을 조절하고 필요시 중단해야 한다. 중증감염, 탈수, 급성허혈성질환, 패혈증, 심폐부전 시에도 사용하지 않아야 한다. 조절되지 않는 심부전에서는 피하는 것이 좋고 장기 복용 시 비타민 B₁₂ 결핍으로 인한 빈혈과 신경병증의 발생에도 유의한다[8,9]. 싸이아졸리딘다이온도 최근 보험급여의 확대로 관심이 증가되고 있고, 병용치료 시 사용이 점차 늘고 있다. 죽상경화심혈관질환에 대한 이점, 특히 뇌경색에 대한 이차예방 효과가 증명된 약제지만 부종과 체중증가가 흔하고, 골다공증의 위험을 높인다. 심부전이 동반된 경우는 사용이 제한되므로 주의를 요한다.

GLP-1수용체작용제는 죽상경화심혈관질환이 동반되었을 때 우선적으로 사용할 수 있고, 강력한 혈당강하 효과가 필요한 경우에 인슐린 사용보다 우선 사용이 권고되는 주사제이다. 이전에는 강력한 혈당조절이 필요할 때 기저인슐린 치료가 먼저 권고되었으나 현재는 혈당강하 효과, 저혈당 위험, 체중감소 효과, 심장콩팥 합병증 예방 효과, 편의성 등을 고려할 때 GLP-1수용체작용제가 먼저 고려된다. 주 1회 주사가 가능하여 주사치료에 대해 거부감이 있는 환자에서 초기 주사치료로 선호될 수 있다. 특히 인슐린처럼 혈당에 따라 용량의 조절이 필요하지 않고 용량이 고정되어 있어 일차의료에서 처방하고 관리하는 데 편리하다. 그러나 이러한 장점에도 불구하고 현 보험급여 기준에서는 GLP-1수용체작용제 사용이 엄격히 제한된다. 메트포민과 설포닐유레아 병용치료에도 혈당조절이 충분히 안 되는 환자 중에 인슐린요법을 할 수 없거나 체질량지수가 25 kg/m²인 경우에 사용을 시작할 수 있고, 인슐린요법 중인 환자에서 당화혈색소가 7% 이상인 경우 인슐린에 추가할 수 있다. GLP-1수용체작용제는 고가이고 위장관계 부작용으로 인한 약물 중단율이 높으므로 처방하기 전 환자와 상의하는 것이 좋다.