Corresponding author: Jin Hwa Kim Department of Endocrinology and Metabolism, Chosun University Hospital, 365 Pilmun-daero, Dong-gu, Gwangju 61453, Korea, E-mail: 서론
2형당뇨병 환자에서 당뇨병신장질환(diabetic kidney disease, DKD)은 흔히 동반되는 만성합병증 중 하나로, 전 세계적으로 말기신장질환(end-stage renal disease)의 주요 원인이다[1]. 당뇨병환자의 약 40%에서 신장기능 저하가 발생하며, 일부는 신장대체요법(투석 또는 신장이식)이 필요한 상태로 진행된다[2]. 또한, DKD는 단순한 신장기능 저하를 넘어 심혈관질환 발생 위험을 증가시키므로 치료 목표는 신장보호뿐만 아니라 심혈관보호까지 포괄해야 한다[3,4].
DKD의 기존 치료제로 레닌-안지오텐신-알도스테론계(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)억제제가 사용되었으며[5], 최근 SGLT2억제제(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor)가 신장보호 효과를 인정받아 치료 가이드라인에 포함되었다. 그러나 이러한 치료에도 불구하고 상당수 환자에서 신장기능 저하가 진행되어 추가적인 치료 전략이 요구되는 시점이다[1].
GLP-1수용체작용제(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)는 최근 연구에서 DKD 환자의 신장보호 가능성이 제기되었다[6,7]. GLP-1RA는 혈당강하 효과 외에도 체중감소, 항염증 및 항산화 효과를 통해 신장보호 기전을 가질 것으로 예상된다[8].
본 글에서는 GLP-1RA의 신장보호 기전을 설명하고, 최근 주요 임상 연구 결과를 정리하여 DKD 환자에서의 임상적 적용 가능성을 논의하고자 한다.
본론
1. GLP-1RA의 신장보호 기전
1) 항염증 및 항산화 효과
GLP-1RA는 활성산소종 생성을 억제하고, 신장 염증반응을 감소시켜 신장 손상을 줄인다. 또한, 염증 매개체(TNF-α [tumor necrosis factor-α], IL-6 [interleukin-6], MCP-1 [monocyte chemoattractant protein-1])의 발현을 감소시켜 신장섬유화 진행을 완화한다[9].
2. 최근 주요 임상연구 결과
1) FLOW 연구
FLOW (Research study to see how semaglutide works compared to placebo in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease) 연구[13]는 2형당뇨병과 만성신장질환(chronic kidney disease, CKD) 환자에서 세마글루타이드(semaglutide)의 신장보호 효과를 평가한 대규모 무작위 대조 연구이다. 총 3,533명의 환자가 연구에 참여하였으며, 연구 참가자는 추정사구체여과율(estimated glomeru-lar filtration rate, eGFR) 50~75 mL/min/1.73 m2이고 소변 알부민/크레아티닌비(urinary albumin to creatinine ratio, UACR) > 300 mg/g, < 5,000 mg/g이거나, eGFR 25~50 mL/min/1.73 m2이고 UACR > 100 mg/g, < 5,000 mg/g 인 CKD 환자들이었다. RAAS억제제를 최대 허용 용량으로 복용하였고, 일부 참가자는 SGLT2억제제를 병용하였다.
연구의 1차 평가 지표는 주요 신장질환 사건으로 정의되었으며, 신부전 발생(투석, 신장이식 또는 eGFR < 15 mL/min/1.73 m2로 지속적인 감소), 기저치 대비 eGFR 50% 이상의 감소, 신장 또는 심혈관 원인 사망을 포함하였다. 2차 평가 지표는 eGFR 감소 속도, 주요 심혈관 사건(심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망), 모든 원인에 의한 사망이 포함되었다.
세마글루타이드가 위약 대비 1차 평가 지표를 24% 감소시켰으며(위험비 0.76, 95% 신뢰구간 0.66, 0.88, P = 0.0003), 연구는 조기 종료되었다. 신장질환의 주요 구성 요소(신부전, eGFR 50% 감소, 신장 관련 사망)를 포함한 분석에서도 세마글루타이드군이 21% 낮은 위험을 보였다.
세마글루타이드는 eGFR 감소 속도를 유의하게 완화하였다. 위약군에서 연간 eGFR 감소 속도는 3.36 mL/min/1.73 m2였던 반면 세마글루타이드군에서는 2.19 mL/min/1.73 m2로, 연간 감소율이 1.16 mL/min/1.73 m2 더 완만하였다(P < 0.001). 알부민뇨(UACR)는 세마글루타이드군에서 평균 32% 감소하였으며, 이는 위약군 대비 통계적으로 유의하였다. 주요 심혈관 사건 및 모든 원인 사망률은 각각 18%, 20% 감소되었다.
이 연구는 GLP-1RA가 CKD가 있는 2형당뇨병 환자에서 신장보호 효과를 가질 수 있음을 최초로 입증한 대규모 무작위 임상 연구이다. 기존 치료법(RAAS억제제, SGLT2억제제, 피네레논)에 추가적인 치료 옵션으로서 GLP-1RA의 역할을 시사하며 그 가능성을 제시하였다.
2) GIP/GLP-1수용체작용제 터제파타이드
터제파타이드(tirzepatide)는 GLP-1수용체와 GIP (glu-cose-dependent insulinotropic polypeptide)수용체를 동시에 활성화하는 이중 작용제로, 최근 신장보호 효과가 연구되고 있다[14]. 8개의 무작위대조 연구를 포함한 메타분석 결과 터제파타이드는 UACR을 위약 대비 32%, 인슐린 대비 29% 유의하게 감소시켰다[15].
SURPASS-4 연구의 후속 분석[16]에서 터제파타이드는 eGFR 감소 속도를 유의하게 완화하였으며, 연간 eGFR 감소 속도가 1.4 mL/min/1.73 m2로 나타나 인슐린군(3.6 mL/min/1.73 m2) 대비 개선되었다. 또한, 신장 복합 평가 지표(eGFR 40% 이상 감소, 말기 신부전, 신장 관련 사망, 신규 발생 단백뇨)에서 42% 낮은 위험도를 보였다(위험비 0.58, 95% 신뢰구간 0.43, 0.83). 이러한 효과는 기저 eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 미만인 환자에서 더욱 두드러졌다. 터제파타이드 투여군과 인슐린 투여군 간 혈당조절 정도는 유사하였기 때문에, 신장보호 효과는 단순한 혈당강하 효과가 아닌 직접적인 신장보호 기전에 의한 가능성이 제기되었다[17].
3) GLP-1RA의 기전연구(REMODEL 연구)
REMODEL (Remodel: a mechanistic trial evaluating the effects of semaglutide on the kidneys in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease) 연구[18]는 세마글루타이드의 신장보호 기전을 규명하기 위한 연구로, 신장조직 생검 및 기능적 자기공명영상을 통해 신혈류 변화 및 염증 감소 효과를 평가 중이다. 2형당뇨병과 CKD (eGFR 40~75 mL/min/1.73 m2 및 UACR 30~5,000 mg/g)를 가진 성인을 대상으로, RAAS억제제 치료를 안정적으로 유지하는 상태에서 무작위 배정 방식으로 2:1로 나누어 주 1회 세마글루타이드 1 mg 또는 위약을 투여한다. 이 연구의 주요 평가 지표는 신장의 산소 공급 변화, 혈류 개선 정도, 염증반응 감소 여부 등을 포함하며 세마글루타이드의 신장 저산소증 및 염증조절 기전을 밝히고자 한다. 연구 결과는 향후 GLP-1RA의 신장보호 기전을 좀 더 명확하게 보여줄 것으로 기대된다.
3. GLP-1RA의 향후 신장보호 활용 가능성
FLOW 연구 이후, GLP-1RA는 DKD 치료에서 RAAS억제제, SGLT2억제제, 비스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(finerenone)와 함께 DKD 치료의 ‘4가지 핵심 기둥’ 중 하나로 간주될 수 있다[1]. SGLT2억제제와 GLP-1RA 의 병용이 추가적인 신장보호 효과를 제공할 가능성이 제기되고 있으나, 이에 대한 명확한 근거는 아직 부족하며 추가 연구가 필요하다. 관찰 연구에서, GLP-1RA와 SGLT2억제제를 병용한 환자에서 주요 심혈관 및 신장 사건 발생 위험이 단독 요법 대비 낮은 것으로 보고되었다[19]. 또한 GLP-1RA와 SGLT2억제제, 피네레논을 병용하면 기존 치료 대비 CKD 진행 속도를 33% 줄이고, 심혈관 사망 위험을 36% 낮출 수 있다는 결과가 보고되었다[20]. 그러나 이러한 결과를 실제 임상에 적용하기 위해서는 대규모 전향적 연구가 요구되며, 치료 시작 시점과 약물 병용 순서에 대한 연구가 필요하다.
1형당뇨병 및 신장이식 환자에서 GLP-1RA의 효과를 평가하는 연구가 요구되며, 정밀 의학(precision medicine)을 활용하여 GLP-1RA의 신장보호 효과를 극대화할 수 있는 환자군을 식별하는 연구 또한 필요하다.
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