Corresponding author: Sang Soo Kim Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Pusan National University Hospital, 179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan 49241, Korea, E-mail: 서론
당뇨병은 시각상실, 절단, 신부전, 심근경색, 뇌졸중 등 수많은 미세혈관 및 대혈관합병증을 유발하여 개인, 가족 및 의료시스템을 포함한 사회 전반에 막대한 부담을 안겨준다[1]. 당뇨병의 유병률은 남성과 여성이 비슷하지만(전 세계 유병률은 각각 8.9%와 8.4%), 당뇨병 관련 합병증의 발생과 진행은 성별에 따라 더 많은 차이가 있는 것으로 보인다[2]. 영국의 대규모 코호트 연구에서는 남녀 간 주요 심혈관질환 발생 위험의 유의미한 차이를 확인할 수 있었다[3].
왜 성별에 따라 당뇨병과 그 합병증 발생에 차이가 생길까? 성 차이라고 하는 것은 성염색체, 상염색체의 성별 특정 유전자 발현과 기관에 영향을 미치는 성 호르몬의 차이로 인해 유전적으로 결정되는 생물학적인 차이뿐 아니라 성별에 따른 다른 환경에 대한 노출, 생활 방식, 다양한 형태의 영양, 스트레스 등 사회문화적인 과정에서 주어지는 역할에 따라 영향을 받을 수 있다. 즉, 성별과 젠더(gender) 모두 질병 발생에 영향을 미칠 수 있다[4].
본 글에서는 같은 연령대에 당뇨병으로 진단된 환자라도 남녀 성별에 따라 심혈관합병증 발생 위험이 어떻게 다른지, 왜 성별에 따른 차이가 생기는지, 성별 차이에 따라 치료 방법과 치료에 대한 반응은 어떤 차이가 있는지에 대해 고찰해 보고자 한다.
본론
기존 역학 연구에 따르면, 지리적 위치에 따라 남녀 당뇨병 발생률이 다름이 확인되었다[5]. 같은 연령대라도 여성에 비해서 남성의 당뇨병 발생률이 더 높으나, 내당능장애는 여성이 더 높았다. 반면 체질량지수(body mass index, BMI)에서는 25 kg/m2 이상의 과체중의 경우 45세 전에는 남성이 더 높았으나 45세 이후에는 여성의 비율이 더 높았고, 30 kg/m2 이상의 비만의 경우 30세 전에는 남성이 높았으나 이후 연령대에서는 여성이 더 높았다[6]. 비만은 남녀 모두에서 당뇨병 발생의 주요 위험인자임에도 불구하고, 전 세계적으로 더 많은 남성이 당뇨병 진단을 받는다[7].
1. 심혈관합병증의 성별 차이
성별과 당뇨병합병증 발생의 연관성을 보기 위한 체계적 문헌고찰[7]에서, 하지 절단의 경우는 당뇨병이 있는 남성에서 위험도가 증가했고, 관상동맥질환, 뇌졸중은 당뇨병이 있는 여성에서 위험도가 더 높았다. 절대적인 사망률은 당뇨병이 있는 남성에서 여성보다 높았지만, 당뇨병이 없는 사람들과 비교하였을 때 위험도는 여성에서 더 높게 나타났다[7]. 2형당뇨병 환자에서 성별에 따라 심혈관합병증 발생률이 다른지를 조사한 2017∼2018 잉글랜드와 웨일즈의 병원 입원 결과 데이터에 따르면, 7년간의 평균 추적기간 동안 심근경색은 1만 명당 여성이 7.76 (95% 신뢰구간 7.37 to 8.16), 남성은 24.35 (95% 신뢰구간 23.57 to 25.16)로 나타났다[8]. 당뇨병이 남성에 비해 여성에게 더 높은 심혈관질환 발병률을 초래하는지 알아보기 위해 당뇨병이 있는 218,549명을 대상으로 수행한 연구에서는 남성에서 심혈관합병증의 절대적 발생률이 더 높지만, 당뇨병과 관련된 심혈관합병증의 상대적 발생률은 모든 연령대에서 여성이 남성보다 높음을 알 수 있었다[9].
각 합병증별로 살펴보면, 관상동맥질환 발생에 있어서는 남성에 비해 여성의 상대적 위험도가 더 높으며(40∼50%), 심근경색은 남성에 비해 여성이 20∼30년 더 먼저 발생하고, 뇌혈관질환 발생은 남성에 비해서 여성의 상대적 위험도가 27%가량 더 높았다. 말초혈관질환의 경우는 여성과 남성이 비슷한 결과를 보였고, 심부전 발생은 남성에 비해서 여성의 상대적 위험도가 9% 더 높았다[10-12]. 또한 심근경색 이후 생존율은 65세 이상 여성에서 당뇨병환자가 비당뇨병환자에 비해 낮았고, 말초혈관질환의 경우는 여성에서 파행에 대한 재활 치료 이후 반응이 더 낮음이 확인되었다[13,14].
2. 위험인자의 성별 차이
당뇨병 위험인자에서 성별 차이는 낮은 BMI에서 남성이 당뇨병에 잘 이환되므로 남성 당뇨병의 예측인자가 될 수 있고, 허리흉부비율(waist-to-chest ratio, WCR)의 경우는 여성에서 더 좋은 당뇨병 예측인자이다. 당뇨병전단계인 공복혈당장애의 경우는 남성에서 더 자주 이환되고, 내당능장애는 여성에서 더 많이 관찰된다. 테스토스테론 농도가 높을수록 여성에서 남성에 비해 당뇨병의 위험성을 높인다(60% 대 42%). 다낭난소증후군(polycystic ovarian syndrome)을 갖고 있는 여성에서 당뇨병 발생 위험이 4배 더 높아진다[7]. 또, 지방간을 가지고 있을수록, 내장지방의 양이 많을수록 여성에서 남성에 비해 당뇨병에 이환될 확률이 더 높다[15]. 여성은 고혈압, 과체중, 흡연 여부 등과 같은 기존에 알려진 당뇨병 심혈관합병증 발생 위험요소가 성별에 미치는 영향이 남성에 비해 클 뿐 아니라, 임신과 관련된 합병증, 자가면역질환, 유방암 치료 이력, 우울증 등 새로운 심혈관질환 발생 위험요소와의 연관성에서도 큰 차이를 보인다[16].
3. 성별 차이의 잠재적 기전
2형당뇨병 환자의 심혈관합병증에 대한 성별 차이는 왜 발생할까? 일반 인구와 당뇨병환자의 심혈관합병증의 전반적인 발병률은 남성에서 높지만, 당뇨병이 있는 환자와 없는 사람을 비교한 대규모 인구 연구에서는 여러 교란 변수를 통제한 후에도 여성의 주요 심혈관질환 상대위험이 남성보다 최대 57% 더 높았다[8,9]. 당뇨병이 없는 여성의 경우는 심혈관질환에 대한 보호 효과가 있는데, 당뇨병 발생으로 인해 이러한 이점이 상실되면서 심혈관질환 발생 위험도가 남성을 뛰어넘게 된다[9,10]. 이렇듯 당뇨병이 있는 여성이 겪는 불리함을 설명하기 위한 다양한 이유들이 제시되고 있다. 가장 설명력 있는 이유로 남성과 여성의 신진대사와 에너지 항상성의 병태생리적 차이가 있다. 남성의 경우는 음식 섭취량이 많아도 생리적으로 근육량이 많아 에너지 소모율이 여성에 비해 더 높고 활동량이 더 많다. 성별에 따른 지방 분포도의 경우 남성은 복강 내 내장지방으로 주로 존재하고, 여성의 경우는 남성에 비해서 내장지방보다 피하지방이 더 많으나, 노화 및 에스트로겐 생성 감소로 여성 체형의 변화와 복부지방이 증가하면서 남성의 패턴과 유사해진다. 이에 여성은 남성에 비해 나이가 들면서 WCR이 두드러지게 증가하게 되고, WCR이 증가할수록 당뇨병 발생 위험이 올라가는 것은 많은 연구를 통해 알려져 있다[7].
1) 남성과 여성에서 테스토스테론이 질병에 미치는 영향
테스토스테론은 남성의 당뇨병과 대사질환에 유익한 효과가 있다는 것이 이미 여러 연구를 통해 알려져 있다[17,18]. 호주 애들레이드 대학 연구팀이 호주 6개의 의료기관에서 과체중 및 비만 남성 환자를 대상으로 테스토스테론을 투여한 결과 대조군에 비해 공복혈당이 낮아지고, 포도당내성이 개선되었으며(52% 대 43%) 체지방 감소 및 골격근량이 증가됨을 확인하였다[19]. 테스토스테론이 여성과 남성에 있어서 미치는 영향이 다름을 알 수 있었던 연구로는 425,097명의 영국 바이오뱅크 연구참여자를 대상으로 테스토스테론 수치와 관련 성호르몬 특성의 유전적 결정 요인을 확인하기 위한 연구가 있다[20]. 2,751개의 게놈 분석 결과 테스토스테론 수치의 유전적 결정 요인이 성별에 따라 크게 다르며, 유전적으로 높은 테스토스테론은 여성의 대사 질환에는 해롭지만 남성에게는 유익하다는 사실을 확인하였다. 해당 연구에서, 유전적으로 테스토스테론이 1표준편차 높을수록 여성의 2형당뇨병과 다낭난소증후군의 발생 위험을 각각 1.37배, 1.51배 증가시키지만 남성의 당뇨병 발생 위험은 감소시킴을 보여주었다(오즈비 0.86, 95% 신뢰구간 0.76 to 0.98) [20]. 남성에서 테스토스테론의 당뇨병 보호기전에 대해 명확하게 밝혀진 바는 없으나, 최근 테스토스테론과 산화스트레스의 상호 연관성을 분석한 연구에서 테스토스테론을 투입한 췌장 베타세포는 치명적인 산화스트레스로부터 췌장을 보호하는 강력한 효과를 보였고, 세포사멸의 정도를 낮추고 인슐린분비 능력을 회복시킴을 확인하였다. 즉, 테스토스테론이 에너지대사 측면을 조절할 뿐만 아니라, 췌장 베타세포의 노화와 사멸을 억제하는 기능을 가지고 있음을 확인할 수 있었다[21].
2) 남성과 여성에서 에스트로겐이 질병에 미치는 영향
에스트로겐은 전통적인 에스트로겐 수용체, 에스트로겐 수용체 알파, 베타, G protein-coupled receptor 3 (GPR30)에 결합하여 유전적 및 비유전적 기능을 모두 수행한다. 많은 연구들에서 폐경 전 여성은 남성에 비해 심혈관질환 발병에 대해 보호받는 것으로 나타났다. 다른 기저질환이 없는 경우 여성은 같은 나이의 남성에 비해 심혈관질환 발생률이 낮고, 남성보다 10년가량 늦게 심혈관합병증이 나타난다[22,23].
심혈관합병증 발생에 대한 에스트로겐의 잠재적 보호기전으로는 에스트로겐이 미토콘드리아 기능을 개선하고 주로 에스트로겐 수용체 알파와 GPR20을 통해 활성산소를 감소시킴으로써 허혈ㆍ관류 손상과 심장보호 효과를 증가시키고, 산화스트레스로부터 세포를 보호할 뿐만 아니라 섬유화 정도를 낮추며 혈관 확장의 기능을 한다고 알려져 있다[23].
3) 폐경과 심혈관질환 발생의 연관성
폐경 전 여성은 같은 연령대의 남성에 비해 심혈관질환 발생에 대해서 상대적인 보호 효과를 가진다. 그러나 이러한 차이는 앞서 언급했듯이 폐경 후에는 줄어든다. 따라서 폐경 이후 여성호르몬 치료의 혈관보호 효과에 대한 많은 연구들이 있었고, 실험연구에서는 세포 및 분자 수준에서 혈관내피세포에 대한 에스트로겐의 유익한 효과를 입증하였으나, 무작위배정 임상연구에서는 폐경호르몬요법으로 심혈관질환 사건의 위험이 감소한다는 것에 대해 상이한 결과를 보였다[16,24,25].
2002년 초 미국국립보건원이 시행했던 에스트라디올을 사용한 조기 대 후기 폐경 개입 시험(ELITE)에서 폐경 후 6년 이내 군과 폐경 후 10년이 지난 군으로 나누어 에스트라디올을 투여한 결과, 폐경 후 6년 미만인 군에서는 에스트라디올 투여군에서 위약군에 비해 경동맥 내중막비후(carotid in-tima-media thickness, CIMT) 진행률이 유의하게 낮음을 확인하였다[26]. 반면, Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS)에서는 심혈관질환에 대한 기저 위험이 낮은 여성을 대상으로 경구 에스트로겐 또는 패치 에스트라디올과 경구 프로게스테론을 함께 투여한 저용량 치료에서 CIMT 진행에 유의한 영향을 미치지 않았다[27].
4. 당뇨병과 심혈관질환 치료에서 성별 차이
미국 국민건강영양조사 1999∼2004년 데이터 조사에 따르면, 고혈압 환자 중 항고혈압제 사용 유병률은 남성보다 여성(61.4% 대 56.8%)이 훨씬 높았으며, 특히 중년층(40∼49세, 53.1% 대 42.7%)에서 더 높았다. 치료받은 여성의 44.8%만이 혈압 조절에 성공한 반면, 치료받은 남성의 경우 51.1%가 혈압 조절에 성공했다[28].
2005년에 수집된 HEDIS®의 7가지 심혈관질환 질 지표에 대해 분석한 또 다른 연구에서는 당뇨병(오즈비 0.81, 95% 신뢰구간 0.76 to 0.86) 또는 심혈관질환 병력이 있는 경우(오즈비 0.72, 95% 신뢰구간 0.64 to 0.82) 여성이 남성보다 저밀도지단백질(low density lipoprotein, LDL)콜레스테롤이 100 mg/dL 미만으로 조절될 가능성이 더 낮았다. LDL콜레스테롤 조절 목표를 달성한 비율은 당뇨병이 있는 경우 5.74% (44.3% 대 38.5%), 심혈관질환 병력이 있는 경우 8.53% (55.1% 대 46.6%)로 남성과 여성 간 차이가 있었으나 혈압 조절에서는 여성이 남성보다 더 높은 성과를 달성했으며(오즈비 1.12, 95% 신뢰구간 1.02 to 1.21), 이 질 지표를 충족하는 여성의 비율이 남성보다 1.94% (여성 70.8% 대 남성 68.9%) 더 높았다[29]. 당뇨병환자의 수정 가능한 심혈관질환 위험인자 관리 및 치료에 있어서도 여성의 경우 남성에 비해 조절 목표까지 도달되는 비율이 적었다[30].
당뇨병환자의 심대사 위험인자, 약물 치료 및 위험인자 조절에서의 성별 차이를 보기 위해 수행한 네덜란드 당뇨병 펄 코호트의 단면 연구(n = 6,637명, 여성 40%)에서는 연령을 조정한 후 여성과 남성의 평균 심대사 위험인자 수준과 성별 간의 연관성을 보았을 때, BMI (오즈비 1.79), 총콜레스테롤(오즈비 0.44), LDL콜레스테롤(오즈비 0.26)에서 각각 여성이 더 높은 연관성을 보였다[31].
당뇨병 치료의 질적인 면에 있어서 생기는 성별의 격차는 생물학적, 사회문화적 요인이 다르기 때문에 생긴다. 따라서 위험요소 관리를 위한 치료에도 성별에 따른 접근이 필요하겠다. 당뇨병을 앓고 있는 여성은 당뇨병이 없는 여성에 비해 치명적인 관상동맥질환 위험이 3배 더 높으며, 당뇨병 여성에서 심근경색 조기 발생 및 연관 사망률이 더 높고, 남성에 비해 재관류율이 낮다. 또한 당뇨병이 있는 여성에서 심부전과 뇌졸중 발생률이 높으며, 말초혈관질환에 있어서도 당뇨병은 여성의 파행 발생에 더 강력한 위험요인으로 장기 생존율 감소와 수술 후 사망률이 증가한다. 이에 당뇨병이 있는 여성은 남성보다 더 높은 빈도, 강도의 신체활동이 적극 권장된다. 또한 60세 이상에서 여성 고혈압 유병률이 남성에 비해 높으므로 식단, 과도한 알콜과 나트륨 섭취를 피하여 적정 혈압을 유지해야 하고 목표 혈압에 도달하기 위해 적절한 약물치료가 병행되어야 한다. 여성의 경우 이상지질혈증은 심혈관질환의 다른 알려진 위험인자와 비교하였을 때 인구집단 기여위험도가 47.1%로 가장 높다. 스타틴은 남성과 여성 모두에게서 심혈관질환 2차 예방에 동일하게 효과를 보이지만, 여성에서 스타틴 연관 근육병증과 근육통이 발생할 가능성을 높일 수 있으므로 주의가 필요하다. 비만이 관상동맥질환 발병에 미치는 영향 역시 남성보다 여성에서 더 크다는 것이 Framingham Heart Study에서 확인되었다. 그리고 여성의 경우 무활동 및 앉아서 지내는 행동 같은 신체활동부족이 남성에 비해 크다. 따라서 체중감량이 필요한 여성은 일주일 내내 최소 60∼90분 이상의 중강도 신체활동을 하는 것이 권고된다[16].
당뇨병 약물 치료에 있어서 치료 목표에 도달할 확률은 여성이 남성에 비해 낮으므로, 진료 시 치료 목표를 명확히 하는 것이 도움이 될 수 있겠다. 또한 각 약제별로 여성과 남성에서 치료 반응의 차이와 성별에 따른 부작용 발생이 각각 다른데, 인슐린을 사용하는 여성에서 남성보다 저혈당 발생률은 높으면서 당화혈색소 목표 도달률은 낮고, GLP-1 (gluca-gon-like peptide-1)수용체작용제의 경우는 여성에서 소화기계 부작용이 더 빈번하다. 메트포민의 소화기계 부작용 역시 여성에서 높으며 이로 인해 복약순응도는 여성이 더 낮다. 설포닐유레아의 경우 여성에서 부종 및 체중증가와 심혈관질환 상대위험도가 상승하는 것으로 알려져 있으며, SGLT2 (sodium glucose cotransporter 2)억제제 사용 여성에게서 비뇨생식기감염과 케토산증 발생률이 남성에 비해 높다는 것이 알려져 있다. 이러한 남녀에 따른 약제에 대한 반응의 특성을 환자 맞춤 치료에 이용할 수 있겠다[15].
5. 폐경 전환기: 심혈관질환 예방을 위한 최적기
폐경 전환기는 심혈관질환 위험이 가속화되는 시기로, 내분비 및 대사 변화가 밀접하게 연관되어 있다. 폐경 전환은 특히 노화와 무관하게 여성의 심혈관질환 악화에 기여한다. 폐경 전환기 여성을 대상으로 한 효과적인 예방 전략(즉, 생활습관교정)에 대한 증거는 아직 없고, 지질저하요법은 여성의 1차적인 심혈관질환 예방에 효과적인 것으로 입증된 적이 없으며 이차 예방에 대한 증거도 부족하다. 폐경기 호르몬 요법(폐경기 증상을 완화하고 골다공증을 예방 또는 치료하기 위해 60세 미만 또는 폐경 후 10년 이내의 여성에서 시작)은 현재 건강한 중년 여성의 심혈관질환 및 당뇨병 위험을 감소시키는 유일한 중재법으로 알려져 있다[32].
결론
당뇨병은 질병 그 자체의 조절뿐만 아니라 당뇨병합병증 예방 및 관리가 매우 중요한 질환이다. 그 중에서도 당뇨병환자의 주요 사망원인인 심혈관합병증에 관해 진단 초기부터 위험인자를 발견ㆍ관리하는 것이 중요하다. 본 고찰을 통해 남녀 성별 차이에 따른 당뇨병 관련 심혈관합병증의 발생 정도가 다르고, 그 기전과 원인이 성별에 따라 다름을 알 수 있었다. 심혈관합병증 발생에 있어 절대적인 발생률은 남성에서 높지만, 당뇨병이 있는 여성과 남성을 비교할 경우는 당뇨병이 없는 군에 비해 당뇨병이 있는 여성에서 훨씬 그 발생 위험도가 높았다.
당뇨병환자의 심혈관합병증 발생에 영향을 미칠 수 있는 성별에 따른 위험인자를 바탕으로 진료 및 환자 교육을 한다면 환자 개별 맞춤진료에 도움이 될 뿐만 아니라, 진단할 때부터 성별에 따른 표적 합병증 스크리닝을 통해 의료시스템 및 사회 전반에 큰 부담이 되는 심혈관합병증 발생을 낮출 수 있을 것으로 기대된다.
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