Corresponding author: Soo Heon Kwak Division of Endocrinology & Metabolism, Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea, E-mail: 서론
의료 분야에서 정밀의료는 당뇨병과 같은 만성대사질환에 대한 접근 방식을 혁신적으로 변화시키고 있다. 이 변화 중 상당 부분은 유전체 연구를 통해서 이루어지고 있으며 이전에는 갖기 어려웠던 통찰력을 제공하고 있다. 유전체 연구는 인종별로 어떻게 당뇨병이 다르게 나타나는지, 그리고 개인별 차이가 왜 발생하는지에 대한 이질성을 이해하기 위한 긴 여정의 시작점으로 여겨진다. 하지만 이러한 당뇨병 유전체 연구가 실제 진료에 어떻게 활용될 것인지는 아직 명확하지 않다. 현재 유전체 연구 결과가 임상 진료에 활용될 가능성은 유전위험점수(polygenic risk score)를 통해서일 가능성이 높다.
본론
1. 당뇨병 유전체 연구의 업데이트
최근 당뇨병 연구 및 진료의 화두 중 하나가 정밀의료이다. 미국당뇨병학회와 유럽당뇨병학회에서 당뇨병 정밀의료 이니셔티브(Precision Medicine in Diabetes Initiative)를 구성하여 정밀의료가 어떻게 당뇨병의 연구와 진료를 바꾸게 될 것인지 보고서를 발표한 바 있다. 올해 10월에 발표된 2차 보고서[1]에 따르면 아직까지 당뇨병의 이질성의 원인과 이에 맞춘 치료전략에 대한 연구는 많이 부족한 편이다. 또한 이 보고서는 현재까지 오믹스 연구 등을 통해 규명된 새로운 위험인자들이 어떻게 진료 현장에 활용될 수 있을 것인지에 대한 연구가 보다 많이 필요함을 강조하고 있다.
당뇨병 전장유전체연관성연구(genome-wide association study)는 지속적으로 그 규모가 커져서 이미 수년 전 100만 명 이상의 대상자를 포함하였고, 5대 인종을 모두 포함하여 유전적 차이의 효과를 보고자 하는 방향으로 진행되고 있다. 올해 진행되고 있는 주목할 만한 연구로 Suzuki 와 그의 팀이 수행한 전장유전체연관성연구가 있는데, 현재 medRxiv에 프리프린트(preprint)로 발표되었으며 Nature 에서 심사 중이다[2]. 이 연구는 250만 명 이상의 참가자를 분석하여 2형당뇨병 관련 611개의 유전자변이를 확인하였다. 이 연구는 2형당뇨병 유전체 연구로는 최대 규모이며 인종적 차이가 어떻게 당뇨병 위험 및 특성에 관련되는지 보여주고 있다. 이는 규모 및 결과의 측면에서 중요한 과학적 성과일 뿐만 아니라 인종별, 개인별 유전적 차이가 어떻게 당뇨병에 영향을 미치는지 정밀의료의 중요한 지식 기반을 제공하고 있다는 점에서 의의가 있다. 특히 다양한 인종에서 유전위험점수 계산을 위한 주요 변이 목록과 각 변이의 가중치를 제공하고 있다.
2. 유전위험점수의 개념과 계산
유전위험점수는 당뇨병 같은 특정 질병이나 공복혈당과 같은 형질에 대한 유전적 위험을 나타내는 것으로, 개인별로 수십 개 혹은 수백 개 이상의 흔한 유전적 변이를 확인하고 각 변이에 대한 가중치를 적용하여 그 총합을 계산해 나타내는 점수이다. 당뇨병 유전위험점수를 계산하기 위해서는 계산에 포함될 당뇨병 관련 유전자변이를 미리 선정하는 것이 필요한데, 이는 대개 기존에 보고된 전장유전체연관성연구 결과를 이용한다. 대부분의 전장유전체연관성연구들은 어떤 변이가 유의하게 당뇨병과 관련이 있는지, 그리고 각 대립유전자가 어느 정도의 가중치로 당뇨병의 위험을 증가시키는지 요약 값으로 제공하고 있다. 유전위험점수에 사용될 요약 값들을 정리해 놓은 웹사이트를 활용하는 것도 가능하다(https://www.pgscatalog.org/). 전장유전체연관성연구들 중 본인이 적용하고자 하는 인구집단과 인종이 가장 유사하며 규모가 큰 연구를 선택하는 것이 중요하다. 이후 적용될 대상집단의 유전형을 분석 후 유전형에 따라 가중치를 적용하여 총합을 계산하면 된다. 실제 전체 합을 구하는 방식은 유의한 변이만 포함할지, 아니면 유의하지 않더라도 전체 유전체 정보를 모두 포함할지 등에 따라 다를 수 있다. 최근에는 전체 유전자변이 정보를 활용하는 LDpred, PRS-CS (polygenic risk score-continuous shrinkage) 등의 방법이 널리 사용되고 있다[3].
3. 당뇨병 유전위험점수의 임상 활용
당뇨병 유전위험점수는 (1) 당뇨병에 이환될 사람들을 미리 예측하는 데 사용되고 (2) 당뇨병의 아형 분류 및 (3) 당뇨병 위험도 재분류 등에 활용될 가능성이 있다. 당뇨병이 없는 사람에 비해 당뇨병이 발병하는 사람은 유전위험점수가 유의하게 높은 것이 잘 알려져 있다. 초기 2형당뇨병 유전위험점수는 포함되는 유전자변이의 수가 수십 개 정도로 적고 계산 방식도 단순하였기 때문에 당뇨병이 발생하는 군과 그렇지 않은 군에서 점수 차이가 크지 않았고 예측력도 높지 않았다. 하지만 최근 수백 개 이상의 2형당뇨병 유전자변이가 유의한 변이로 선정되고 전체 유전체 정보를 활용하는 계산법 등이 등장하면서 당뇨병 유전위험점수의 예측력이 더 증가하고 있다. 또한 유전위험점수 상위 10% 값을 갖는 사람들은 나머지 90%에 비하여 당뇨병의 위험이 2∼3배 이상 높은 것으로 나타나서 이들을 고위험군으로 선별하는 것이 제안되고 있다[4]. 이들에 대해 집중적으로 선별검사를 시행하고 예방 중재를 하는 것이 좋은 전략으로 제시되고 있으나 이에 대해서는 추가적인 전향적 연구가 필요하다.
당뇨병 유전체 연구 결과 및 유전위험점수는 임신당뇨병, 신생아 당뇨병, 단일유전자 당뇨병, 1형당뇨병, 2형당뇨병, 당뇨병의 합병증 등 다양한 분야의 진료에 모두 적용이 될 수 있다(Fig. 1). 유전위험점수가 당뇨병의 각 아형에 어떻게 상용될 수 있는지를 살펴보면 다음과 같다.
Fig. 1.
The results of genetic studies and polygenic risk scores for diabetes can be applied to a wide range of clinical areas, including gestational diabetes, neonatal diabetes, monogenic diabetes, type 1 diabetes, type 2 diabetes, and complications of diabetes.
1) 1형당뇨병
1형당뇨병은 2형당뇨병에 비하여 유전성이 높은 것으로 알려져 있다. 대부분의 유전성은 사람백혈구항원(human leu-kocyte antigen, HLA) 유전형에 따라 결정되며 일부 HLA 이외 유전형도 1형당뇨병의 위험에 기여한다. HLA 유전형을 포함하여 1형당뇨병 유전위험점수를 계산하면 1형당뇨병을 잘 예측할 수 있다. 이는 특히 소아청소년에서 발생한 당뇨병이 1형당뇨병인지, 단일유전자변이에 의한 당뇨병은 아닌지, 2형당뇨병은 아닌지 등 당뇨병의 분류에 사용될 수 있다[5]. 또한 환자의 형제 등 직계 가족에서 1형당뇨병의 위험을 예측하는 데도 활용될 수 있다.
2) 단일유전자변이에 의한 당뇨병
단일유전자변이에 의한 당뇨병은 염기서열분석법에 의해 진단이 가능하다. 하지만 아직까지 염기서열분석법은 비용이 고가이기 때문에 검사를 시행할 사람들을 선별하는 것이 필요하다. 이 과정에서 2형당뇨병 혹은 1형당뇨병의 유전위험점수가 낮은 사람들이 상대적으로 단일유전자변이의 가능성이 높을 것이다. 따라서 염기서열분석법을 시행할 사람들을 선별하는 데에 유전위험점수가 사용될 수 있다.
3) 임신당뇨병
임신당뇨병은 임신 전 혹은 임신 초기에 임상적 지표만으로 미리 예측하기가 어렵다. 따라서 유전위험점수로 임신당뇨병을 예측하려는 시도들이 있으나 아직까지 많은 연구들이 진행되지는 않았다. 이는 임신당뇨병 관련 대규모 유전체 연구들이 많지 않기 때문에 임신당뇨병에 특화된 유전위험점수 개발이 제한적이기 때문이다. 대신에 임신당뇨병과 2형당뇨병이 유전적 위험 요인이 비슷하다는 점에 착안하여 2형당뇨병을 이용하여 임신당뇨병을 예측하려는 시도들이 있다. 또한 임신당뇨병 이후 2형당뇨병 예측과 관련된 유전위험점수의 임상적 활용에 대한 연구들도 활발히 진행되고 있다[6].
4) 2형당뇨병
유전위험점수가 2형당뇨병을 예측한다는 것은 비교적 잘 증명되었다. 하지만 유전위험점수가 공복혈당, 혹은 당화혈색소 같이 진단에 직접적으로 사용되는 지표보다 예측력이 높을 수는 없다. 따라서 40∼50대 이전 혈당이 높아지기 이전에 그 임상적 유용성이 더 높을 것으로 생각된다.
그 외에 2형당뇨병의 세부 분류를 위해 유전위험점수를 이용하고자 하는 연구도 활발히 진행 중이다[7]. 인슐린 분비, 인슐린저항성, 비만 등 당뇨병의 여러 병태기전 경로에 따른 유전위험점수를 구성하고 각각의 점수에 따라 2형당뇨병을 세부 분류하려는 연구들이 발표된 바 있다. 하지만 이러한 연구는 다른 인구집단에서 재현 및 보다 규모가 확장된 연구들이 필요하다. 그리고 이러한 세부 분류가 다양한 당뇨병의 합병증과 치료에 어떻게 활용될 수 있는지에 대해서도 연구가 필요하다.
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