Corresponding author: Yongin Cho Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Inha University Hospital, Inha University College of Medicine, 27 Inhang-ro, Jung-gu, Incheon 22332, Korea, E-mail: 서론
2023년 개정된 대한당뇨병학회 당뇨병 진료지침에서는 당뇨병 치료에서의 개별화된 접근의 필요성을 수차례 언급하고 있다[1]. 기존의 2형당뇨병 치료는 혈당조절 상태, 비용, 약물의 부작용 가능성 등에 기반하여 이루어져 왔다. 하지만 이러한 접근 방식의 치료는 환자의 당뇨병 발생과 관련된 기저 병태생리를 잘 반영하지 못한다는 우려가 있다. 2형당뇨병 환자 내에서도 다양한 임상적 특성 차이, 즉 상당한 이질성(heterogeneity)이 존재한다[2]. 이러한 2형당뇨병의 이질성은 당뇨병 기저의 병리생리, 환경 요인 및 해당 환자의 유전적 위험의 차이 등에서 기인한다. 2형당뇨병 발병에 이르는 기전은 환자마다 차이가 있을 수 있으며 이는 치료 반응과 질환의 경과에도 영향을 미칠 수 있다.
사용 가능한 당뇨병 치료 약제들이 다양해지면서, 당뇨병 발병의 다양한 기전을 고려한 치료를 제공하는 것을 고려할 수 있게 되었다. 최근의 당뇨병 진료지침들은 환자의 기저질환과 체중 등을 고려하여 치료를 개별화하는 것을 제안하고 있다[1,3]. 비만 정도나 체지방 분포, 나이, 이상지질혈증 또는 대사증후군의 유무와 같은 임상적 차이는 당뇨병 예후에 영향을 미칠 수 있으며 치료와 관리에 있어서도 중요한 고려 사항이다.
최근에는 당뇨병 치료 영역에서 환자 중심의 개별화된 치료 접근을 위해 ‘정밀의학’ 개념을 적용하는 것을 활발하게 논의하고 있다. 이는 다양한 영역의 환자 정보를 취합하여 유사한 특성대로 환자군을 세분화하고, 이를 통해 진단과 치료 오류의 위험을 최소화하고 치료 효과를 최대화하고자 하는 개념이다[4]. 2018년에 미국당뇨병협회(American Diabetes Association, ADA)와 유럽당뇨병연구협회(European Association for the Study of Diabetes, EASD)는 서로 협력하여 Precision Medicine in Diabetes Initiative (PMDI)를 발족하였다. PMDI는 정밀의학을 통한 당뇨병 예방과 치료의 향상을 목적으로 하고 있다[5]. 본 글에서 다루고자 하는 세분화된 당뇨병 분류는 정밀치료(precision treatment)를 위해 선행되어야 하는 정밀진단(precision diagnostics)에 해당하며, 2형당뇨병 내에서의 다양성/이질성을 더 잘 이해하고 더 나아가 환자의 특정 아형 그룹에 맞춤형 치료와 개입을 제공하는 것을 목표로 하고 있다.
본론
PMDI에서는 2023년 발표한 체계적문헌연구를 통해 2형당뇨병을 두 가지 접근 방식으로 하위 분류하고 있다[6]. 먼저 간단한(simple) 하위 분류 접근 방식이다. 이는 당뇨병 발생 연령과 같은 특정 임상 특징, 생체 지표, 영상 또는 다른 매개변수의 분류를 기반으로 2형당뇨병 환자를 분류하는 것을 의미한다. 이러한 간단한 접근 방식은 실제 임상 환경에서 적용하기에 더 용이하다는 장점이 있다. 예를 들어 2형당뇨병 환자를 발병 연령에 따라 분류하면 젊은 2형당뇨병 환자에서의 더 높은 합병증 위험을 확인할 수 있다[7]. 이처럼 많은 연구들에서 2형당뇨병의 하위 분류에 이러한 방식을 시도해 왔으나, 대개의 경우 후속 혹은 타기관 연구에서 일관된 유의미한 임상 결과로 이어지지는 못하였다[8].
복잡한(complex) 하위 분류 접근 방식은 기계 학습 기술을 활용하여 다양한 임상 데이터 및/또는 유전체 데이터를 동시에 고려해 당뇨병환자를 하위 분류하는 것을 의미한다. 기계 학습은 대량 데이터 내에서 패턴 및 관계를 식별하는 강력한 도구로, 정밀의학 분야에서 특히 유용할 수 있다. 이러한 방법을 통한 하위 분류는 여러 후속 연구에서 재현 가능하였으며, 임상 결과와도 연관이 있음을 보여주었다[6]. 이는 본 접근이 더 의미 있는 당뇨병의 하위 분류로 이어질 수 있음을 시사한다.
2018년 Ahlqvist 등[9]은 당뇨병환자들을 6가지 임상 변수를 기반으로 군집(clustering)분석을 통해 다섯 개의 하위 그룹으로 분류했다. 군집분석은 유사한 특성을 가진 개체들을 그룹화하는 기술을 의미한다. 이 연구에서는 2년 이내 새로 진단받은 당뇨병환자들만을 대상으로 하였으며 스칸디나비아 반도의 국가에서 수집한 다섯 개의 코호트 데이터를 기반으로 하였다. 항GAD항체(anti-glutamic acid decar-boxylase antibody)는 이진 변수로 정의하여 항체 양성군은 별도로 분류하였으며, 나머지 항GAD항체 음성 환자군에 대해 군집분석을 통해 4개의 하위 그룹으로 분류하였다. 군집분석에 사용한 변수는 체질량지수(body mass index, BMI), 당뇨병 발병 연령, 당화혈색소, HOMA2-B (homeostasis model assessment for beta cell function), HO-MA2-IR (homeostasis model assessment for insulin resistance)이었으며 해당 변수들은 당뇨병의 병리생리를 고려하여 저자들이 임의로 선택하였다.
해당 새로운 분류 방법에서, 항GAD항체 양성인 1형당뇨병과 성인잠재자가면역당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults)은 하나의 그룹으로 구분, 명명되었다. 해당 se-vere autoimmune diabetes (SIAD) 그룹은 이른 연령의 당뇨병 발병 및 인슐린 분비기능 저하, 불량한 혈당조절의 특징을 보인다. Severe insulin-deficient diabetes (SIDD) 그룹은 항GAD항체 음성이면서 SIAD 그룹과 유사한 임상적 특징을 보인다. 전통적인 개념의 2형당뇨병 환자들 중 인슐린분비기능 저하가 가장 특징적인 환자군에 해당한다. Severe insulin-resistant diabetes (SIRD) 그룹은 높은 BMI와 인슐린저항성이 특징적이다. Mild obesity-related diabetes (MOD) 그룹은 BMI는 높으나 인슐린저항성 증가가 덜 뚜렷한 특징을 보이며, mild age-related diabetes (MARD) 그룹은 상대적으로 고령에서 당뇨병이 발생하였으나 인슐린저항성 증가, 분비기능 저하 등의 당대사 이상은 상대적으로 심하지 않은 특징을 보인다[9].
동일 연구에서 당뇨병 아형들 사이에 혈당조절, 치료 약제의 사용, 만성신부전과 같은 합병증 발생 위험 차이가 있음을 함께 보고하여 이러한 접근 방법의 효용성을 시사하였다. 해당 연구는 백인 당뇨병환자들이 주로 포함된 연구로 인종적인 차이의 반영에 대한 우려가 있었으나 동일한 방법의 군집분석은 중국인이 주가 된, 미국인이 주가 된 코호트 자료 기반 분석에서도 재현이 가능하였다[10]. 독일 당뇨병 연구 코호트 분석에서도 SIRD 그룹에서 지방간 및 간섬유화 진행 지표가 높았고, SIDD 그룹에서는 신경병증 동반 확률이 높음을 확인하였다[11].
이처럼 당뇨병 진단 당시 평가한 다양한 임상지표들과 군집분석을 통한 접근 방식은 다양한 가능성을 제시한다. 이와 같은 방식의 당뇨병 세부 분류를 통해 질병의 경과, 합병증 발생 위험 및 치료 반응에 대한 통찰력을 제공할 수 있다. 동시에, 당뇨병 인구의 임상 특성의 차이에 따라 구분되는 치료 반응과 진행을 예측할 수 있고 이를 치료에 적용해 볼 수 있다. 그리고 이를 위해 필요한 임상지표들의 대부분은 쉽게 수집이 가능한 지표들이다[5].
후속 연구들 또한 동일한, 혹은 유사한 분류가 2형당뇨병을 성공적으로 세분화하는 데 기여할 수 있음을 밝힌 바가 있으나, 실제로 이를 임상에서 적용하는 것에는 몇 가지 해결해야 할 문제들이 있다[5]. 먼저 현재의 군집분석을 통한 분류는 연속형 변수에 해당하는 다양한 임상지표에 대한 범주화에 기반하므로, 통계학에서의 검정력 손실로 이어진다. 이는 정밀의학에서 중요한 요소인 ‘예측 정확도’에 있어서의 한계를 시사한다. Dennis 등[12]은 군집분석을 통해 분류한 당뇨병 아형 간 혈당조절 차이가 존재하지만, 단순지표인 당뇨병 발병 연령만을 통한 하위 분류 때 아형 간 혈당조절 차이가 보다 명확함을 발표하였다. 동일 연구에서, 특정 약제에 대한 혈당 반응 예측에 있어서도 간단한 임상 측정값 기반의 접근법이 군집분석을 통한 접근법보다 더 우수할 수 있음을 보고했다. 아울러 군집분석 결과로 확인된 당뇨병 아형 간 만성신부전 발생 위험 차이 또한, 단지 분류 시점의 아형 간 기저신기능 차이에서 이어지는 결과일 수 있음을 보고했다. 따라서 군집분석을 통해 당뇨병의 아형을 구분하고, 이들 중 하나에 환자를 배정하여 관리하는 것이 간단한 임상 지표들의 측정을 기반으로 한 현재의 표준 치료보다 효과적인가는 후속 연구들을 통해 보다 명확하게 밝혀져야 할 것이다.
다른 한계점은 이러한 당뇨병 아형을 세부 구분하는 데 사용하는 생체 지표들(HOMA 기반의 인슐린저항성, 분비기능 변수 등)은 질병의 경과나 그 치료에 따라 변화하는 지표라는 것이다. 군집분석을 통한 당뇨병 세부 구분은 주로 새로 진단받은 당뇨병환자(다수의 연구에서 2년 이내 진단으로 정의)에만 적용할 수 있다. 몇몇 연구에서 긴 유병기간의 당뇨병환자들을 포함한 당뇨병환자 집단에서의 군집분석을 통해 재현성을 평가한 사례가 있지만[13], 환자가 어느 아형에 속하는지에 대한 분류는 시간의 경과에 따라 계속 바뀔 수 있다[11]. 이처럼 당뇨병 하위 분류에 사용된 대부분의 변수는 검사 시점의 순간적인 대사 상태를 포착한 결과로, 본 접근 방법의 장기적인 유용성에 대한 의문이 여전히 존재한다.
군집분석에 포함된 변수 대부분은 임상에서 얻기 쉬운 정보들에 해당한다. 다만 HOMA2 기반의 인슐린저항성 및 분비기능 평가를 위해 필요한 공복 C-펩타이드의 경우에는 그렇지 못하다. 다수의 의료 기관에서 당뇨병 진단 시 공복 C-펩타이드 측정은 따로 하지 않는 경우가 많고, 해당 검사의 결과값 또한 검사 기관 및 방법에 따라 달라질 수 있다[5]. Ahlqvist 등[9]의 연구에서 사용한 변수와 동일하지 않게, 예를 들어 고밀도지단백질 콜레스테롤 지표를 추가하거나[14] C-펩타이드 대신 공복 인슐린 값을 사용하여 군집분석을 하는 시도 등은 다양하게 있었다[15]. 이러한 방법의 접근은 일부에서는 다른 특성의 아형 또는 새롭게 추가된 아형 분류로 이어졌다. 이들 대부분의 연구가 다른 연구에서 재현되지는 않았다.
결론
2형당뇨병 내에서 아형을 분류하여 최선의 중재와 치료 접근으로 이어지기 위해서는 이러한 하위 분류가 재현 가능(reproducibility)하며 해석 가능(interpretability)하고 실질적(actionability)이어야 한다. 당뇨병 하위 분류를 위한 ‘간단한’ 접근 방법은 더 쉽게 적용할 수 있다는 장점이 있지만, ‘복잡한’ 접근 방법들은 더 나은 재현성을 보이며, 보다 일관되게 의미 있는 임상 결과들로 뒷받침되고 있다. 하위 분류에 따라 차별적인 치료 반응을 보여줄 수 있다는 가능성도 제시되고 있다. 다만 이러한 노력이 현재의 표준 치료에 비해서 유의미하게 뛰어난 효과로 이어지는가에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 또한 시간이 지남에 따라 변할 수 있는 지표에 기반한 하위 분류를 당뇨병 진단 시점에만 평가해야 하는지, 정기적으로 재검토되어야 하는지에 대해서도 여전히 의문이 있다. 이를 실제 임상에서 적용하여 정밀치료로 이어지기 위해서는 독립적인 데이터세트에서의 재현성, 다양한 인구에서의 평가, 새로 진단된 당뇨병과 기존의 당뇨병환자들을 대상으로 한 조사, 가능하다면 무작위임상시험 형식의 전향적인 자료를 활용한 조사 등의 후속 연구를 통해 이러한 의문이 해결되어야 할 것이다.
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