Corresponding author: Kyung Ae Lee Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Jeonbuk National University Hospital, Jeonbuk National University Medical School, 20 Geonji-ro, Deokjin-gu, Jeonju 54907, Korea, E-mail: 서론
대한당뇨병학회(Korean Diabetes Association, KDA)에서 발간한 Diabetes Fact Sheet (DFS)에 따르면 2020년 기준 30세 이상 성인 6명 중 1명(16.7%)이 당뇨병에 이환되어 있고, 65세 이상 성인에서는 10명 중 3명(30.1%)이 당뇨병환자이며 전 연령에서 꾸준히 증가 추세이다[1]. 당뇨병환자에서 심혈관질환(cardiovascular disease, CVD)의 발생은 과거에 비해 감소 추세이기는 하지만 여전히 주된 사망원인을 차지하며, 당뇨병이 없는 사람보다 발생 위험이 2∼4배 높다[2,3]. 따라서 혈당관리뿐만 아니라 혈압, 지질을 포함한 포괄적인 CVD 위험인자 관리가 매우 중요하다. 국내 고혈압의 유병률은 큰 변화는 없으면서 치료율과 조절률은 향상되고 있는 반면, 당뇨병과 이상지질혈증의 유병률은 증가가 뚜렷하다[4]. 본 고에서는 당뇨병환자에서 이상지질혈증의 현황 및 특징에 대해 살펴보고, 관리에 대하여 KDA 진료지침을 중심으로 살펴보고자 한다.
본론
1. 당뇨병환자에서의 이상지질혈증
1) 현황
2021년 DFS에 따르면, 2019∼2020년 기준 30세 이상 성인 당뇨병 유병자의 약 76.5%에서 고콜레스테롤혈증(저밀도지단백질콜레스테롤[low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C] ≥ 100 mg/dL 또는 지질강하제 복용)을 동반하고 있으며 그 중 38.3%만이 목표(LDL-C < 100 mg/dL) 이내로 조절되고 있다[5]. 최근 15개 국내 병원 의무기록을 후향적 분석한 연구에 따르면, 진료지침에서 제시하는 LDL-C 목표를 달성하는 환자 비율이 초고위험군의 경우 KDA에서 제시하는 조절 목표 기준 34.9∼55.2%였으며, 미국당뇨병학회 진료지침에 따라 고강도 스타틴을 복용하는 환자는 15.5%에 미치지 못하는 것으로 확인되었다[6]. 다른 국내 단면 연구에 따르면, 실제 진료현장에서는 진료지침에서 제시하는 기준보다 CVD 발생 위험이 과소평가되는 경우가 많았고, 치료를 적극적으로 강화하지 않는 주된 이유가 환자의 LDL-C 값에 대한 의사의 만족도인 것으로 조사되었다[7]. 따라서 지질관리에 대한 임상적 타성을 극복하고 적절한 위험도평가를 위한 적극적인 노력이 필요하겠다. 아울러, 환자의 약물에 대한 복약순응도 또한 매우 중요한 요인이므로 순응도 개선 노력도 중요하겠다[8].
2) 특징
당뇨병환자의 이상지질혈증은 고중성지방혈증, 고밀도지단백질콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)의 감소, 작고 밀도 높은 LDL-C (small dense LDL-C, sdLDL-C)의 증가가 특징이다[9]. 1형당뇨병에서는 인슐린의 절대적 결핍과 불량한 혈당조절로 인하여 중성지방(triglyceride, TG)과 아포지단백질B (ApoB)를 함유하는 지단백질이 상승하고, 말초에서 지단백질지방분해효소(lipoprotein lipase, LPL) 활성 장애로 인한 TG 제거 결함이 발생한다[9]. 또한 LDL-C 수치가 증가하는 경향을 보일 수 있는데, 이는 인슐린결핍으로 인해 LDL 수용체에 의한 LDL-C 분해 감소로 인한 것이다[9]. 2형당뇨병에서의 지질대사 결함은 인슐린저항성 및 복부비만과 관계가 깊다. 인슐린저항성에 의해 지방 분해가 증가하고 이로 인해 유리지방산이 간으로 더 많이 유입되며 이는 TG 합성 및 초저밀도지단백질콜레스테롤(very low-density lipoprotein cholesterol, VLDL-C)의 생성을 증가시키게 된다[9]. TG가 증가하면 TG 와 콜레스테롤에스터전달단백질(cholesteryl ester transfer protein, CETP)과 간의 LPL 작용에 의해 HDL-C의 분해 촉 진 및 신장 배설을 유도하고, LDL-C는 작고 밀도가 높아져 sdLDL-C 형태가 됨으로써 죽상경화심혈관질환을 더 잘 일으키게 된다[9].
이상지질혈증의 관리
1) 관리의 목표 및 배경
이상지질혈증 치료의 궁극적인 목적은 CVD 발생을 예방하는 것이다[10]. 영국의 대규모 전향적 당뇨병 연구인 United Kingdom Prosective Diabetes Study에서 관상동맥질환 발생 위험에 가장 크게 영향을 미친 인자는 LDL-C 인 것으로 분석되었다[11]. 당뇨병환자를 대상으로 스타틴의 CVD 일차예방 효과를 입증한 Collaborative Atorvasta-tin Diabetes Study (CARDS) 연구, 이차예방 효과를 입증한 Treating to New Targets (TNT) 연구 등을 근거로, 지질관리의 일차적 목표는 LDL-C의 조절이며, 임상적 이득을 입증한 스타틴이 가장 우선적으로 권고된다[12-15]. 2015년 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 진행된 Improved Reduction of Outcome: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 연구에서는 스타틴을 복용 중인 환자에게 에제티미브를 추가 투여함으로써 6.4%의 CVD 발생 감소를 확인했고, 당뇨병환자 대상 하위분석에서 CVD 발생을 14% 감소시켜 당뇨병이 없는 환자보다 효과가 더 좋은 것으로 확인되었다[16]. 최근에는 LDL 수용체 분해를 억제하여 LDL-C 농도를 낮추는 강력한 지질강하효과를 가진 Pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) 억제제가 개발되었으며 Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER) 연구 및 Evaluation of Cardiovascular Outcomes after an Acute Coronary Syndrome during Treatment with Alirocumab (ODYSSEY OUTCOME) 연구에서 PCSK9억제제인 evolocumab과 alirocumab을 각각 스타틴 치료에 추가했을 때 CVD 발생을 약 15% 감소시킴을 입증했고, 하위분석 연구에서 당뇨병 유무에 관계없이 유사한 감소효과를 확인했다[17,18]. 이러한 연구 결과는 “LDL-C 수치는 낮으면 낮을수록 CVD 예방에 도움이 된다“는 “the lower the better“ 접근에 힘을 실어주게 되었고, 최근의 지질 관련 진료지침에서는 스타틴 치료를 함에도 LDL-C 농도가 조절되지 않을 경우에는 적극적 병용요법을 권고하고 있다[12-15].
당뇨병환자는 LDL-C 외에도 TG 상승, HDL-C 감소가 특징적이며, 많은 연구에서 잔여 CVD 위험과 관련된다는 것이 제시되었다[19]. 다만 현재까지는 이에 대한 치료적 중재가 CVD 발생 위험을 낮출 수 있는지에 대해서는 논란이 있으며, 확실이 득이 된다는 근거가 부족하다. 당뇨병환자를 대상으로 시행되었던 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구와 Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) 연구의 하위분석에서 TG가 높고 HDL-C가 낮은 그룹에서 파이브레이트 치료가 효과가 있을 가능성을 제시했지만[20,21], 가장 최근 발표된 Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes (PROMINENT) 연구에서는 TG 농도가 200∼499 mg/dL인 2형당뇨병 환자에서 스타틴 치료에 추가하여 파이브레이트 투여 시 TG, VLDL-C 등을 유의하게 감소시켰음에도 CVD 예방 효과는 없었다[22]. 오메가-3지방산 관련 연구 중에서는 아이코사펜타엔산 4 g을 스타틴과 병용 후 효과를 평가한 Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial (REDUCE-IT) 연구에서 CVD 예방 효과를 보였고 당뇨병환자 하위분석에도 유사한 결과를 보였지만[23], 그 외의 오메가-3지방산 연구에서는 유의한 효과를 입증하지 못했다[24]. 따라서 현재까지는 고중성지방혈증의 주된 치료 목표는 급성췌장염 발생을 예방하는 것이며, 스타틴 치료를 함에도 불구하고 CVD 발생 위험이 높은 당뇨병환자에서 TG를 낮추는 치료를 병행할 것인지는 개별화된 접근이 필요하겠다.
2) 평가
② CVD 위험 평가 및 조절 목표 설정
국내외 이상지질혈증 관련 진료지침에서는 공통적으로 환자별 CVD 위험도에 따라 치료를 강화하는 위험기반 접근을 강조하고 있다[12,13,25]. 다만, 위험 그룹에 대한 정의, 위험을 평가하는 방법은 각 지침마다의 기준을 제시하고 있고, LDL-C 조절이 일차 목표인 것은 동일하지만 구체적인 조절 목표나 조절 방법 권고에는 차이가 있다[12,13,25]. 각 진료지침별 위험 그룹 및 LDL-C 조절 목표는 Table 1과 같다. 국내에서는 위험인자에 따른 LDL-C 목표를 설정하는 데 있어 근거 자료로 활용할 연구가 없었으나, 최근 국민건강보험공단데이터를 활용하여 30∼90세 한국인 2형당뇨병 환자 약 248,000명을 대상으로 약 9년 동안 추적 분석한 결과가 발표되었다[26]. 결과를 살펴보면, 만성콩팥병, 고혈압, 긴 당뇨병 유병기간, 주요심혈관위험인자가 동반되어 있는 환자에서 CVD 발생이 유의하게 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 대부분의 환자에서 LDL-C 수치 70 mg/dL를 기준으로, LDL-C가 증가할수록 CVD 발생 위험이 증가했으며 당뇨병 유병기간이 짧거나 고혈압이 없는 환자에서 LDL-C 100 mg/dL를 기준으로 위험도가 증가하는 것으로 분석되었다[26]. 이를 근거로 KDA와 한국지질동맥경화학회는 합의문 발표를 통해 당뇨병의 유병기간, 표적장기손상 및 주요심혈관위험인자 동반 유무에 따라 CVD 위험도를 평가하고, LDL-C 목표를 다르게 조절할 것을 권고하였고[25], 이는 진료지침에도 반영되었다[14,15]. KDA의 이전 진료지침에서 당뇨병환자의 일반적 조절 목표는 LDL-C 농도를 100 mg/dL 미만, CVD 또는 표적장기손상이 있는 경우 70 mg/dL 미만 조절이었지만[27], 개정된 진료지침에서는 CVD 동반 당뇨병환자에서는 LDL-C 55 mg/dL 미만과 기저치 50% 이상 감소를 권고하고, 표적장기손상이나 주요위험인자가 있거나 당뇨병 유병기간이 10년 이상인 환자에서는 70 mg/dL를 목표로 하되, 그 중에서 3개 이상의 주요위험인자를 동반하거나 표적장기손상이 있는 경우에는 선택적으로 55 mg/dL 미만 조절을 고려하도록 권고한다. 당뇨병 유병기간이 10년을 넘지 않고 주요위험인자가 없는 경우에만 LDL-C 100 mg/dL 미만 조절을 권고한다[15]. 따라서 최근의 진료지침을 적용하면 대부분의 당뇨병환자가 LDL-C 70 mg/dL 미만의 조절 목표를 가지게 된다. 위험도평가와 관련해서는 CVD 및 표적장기손상(알부민뇨, 추정사구체여과율 60 mL/min/1.73 m2 미만, 망막병증, 좌심실비대) 동반 여부, 주요심혈관위험인자(연령, 관상동맥질환 조기발병 가족력, 고혈압, 흡연, HDL-C 40 mg/dL 미만) 확인이 매우 중요하며, 당뇨병 유병기간에 대한 고려가 필요하다[15]. LDL-C 외 TG의 조절 목표는 < 150 mg/dL, HDL-C 는 남자와 여자에서 각각 > 40 mg/dL, > 50 mg/dL로 제시하고 있다[15].
Table 1.
Risk categories and treatment targets from lipid guidelines for patients with diabetes mellitus
| KDA/KsoLA (2023) | ACC/AHA (2018) | ESC/EAS (2019) |
|---|---|---|
| DM duration < 10 years, without major risk factors: LDL-C < 100 mg/dL | DM without ASCVD or without multiple risk factors (moderate intensity statin) | DM with moderate risk (LDL-C < 100 mg/dL): young patients (T1DM < 35 years; T2DM < 50 years) with DM duration < 10 years, without other risk factors |
|
DM duration ≥ 10 years or DM with major risk factors, or with target organ damage a: LDL-C < 70 mg/dL • If, ≥ 3 major risk factors or with target organ damage: LDL-C < 55 mg/dL; optional |
Aged < 40 years with additional risk factors (moderate-intensity statin) All ages with 10-year atherosclerotic cardiovascular disease risk > 20% or multiple ASCVD risk factors (high intensity statin) |
DM with high risk (LDL-C < 70 mg/dL + 50% ↓): DM duration ≥ 10 years or another additional risk factor |
| DM with ASCVD: LDL-C < 55 mg/dL + 50% ↓ |
DM with ASCVD: high-intensity statin therapy • If LDL-C is ≥ 70 mg/dL on the maximally tolerated statin dose, additional LDL-C lowering therapy recommended |
DM with very high risk (LDL-C < 55 mg/dL + 50% ↓)
|
KDA, Korean Diabetes Association; KsoLA, Korean Society of Lipid and Atherosclerosis; ACC/AHA, American College of Cardiology/American Heart Association; ESC/EAS, European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society; DM, diabetes mellitus; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; T1DM, type 1 diabetes mellitus; T2DM, type 2 diabetes mellitus.
3) 치료
① 생활습관교정
적극적인 생활습관교정이 지질농도를 개선시키고 CVD를 예방한다는 것이 무작위대조연구를 통해 증명되었기 때문에[28], 모든 진료지침에서는 생활습관교정을 교육하고 실행 여부를 추적할 것을 높은 근거수준으로 강력히 권고한다[29]. 식사요법은 환자의 나이, 당뇨병 종류, 복용약물, 지질농도 및 동반질환을 고려하여 개별화하되, 포화지방산, 콜레스테롤, 트랜스지방의 섭취를 줄이고 오메가-3지방산과 섬유소 섭취를 늘리도록 한다[25]. 엄격한 혈당조절과 비만한 환자의 체중감량은 지질농도 개선에 도움이 되며, 특히 TG가 매우 높은 경우 효과가 크다[25]. 금주 및 금연도 매우 중요하다. 생활습관교정에 대한 자세한 내용은 한국지질동맥경화학회 및 KDA 진료지침을 참고하면 되겠다[14,15].
② 약물치료
스타틴이 일차적으로 추천되는 약물이며, 최대내약용량의 스타틴으로 목표치에 도달하지 못한 경우 에제티미브를 우선적으로 추가하도록 한다[15]. CVD를 동반한 당뇨병환자에서 에제티미브를 추가한 후에도 LDL-C 농도가 목표치에 도달하지 못한 경우에는 스타틴과 PCSK9억제제의 병용을 고려할 수 있다[15]. TG 농도가 500 mg/dL 이상으로 매우 높을 때에는 급성췌장염을 예방하기 위해 식이조절, 금주와 함께 파이브레이트, 오메가-3지방산 등의 약물치료를 고려하고, TG 농도가 200∼499 mg/dL인 경우에는 우선적으로 LDL-C를 CVD 위험도에 따른 목표치 이하로 낮추기 위해 스타틴 치료를 우선적으로 권고하고 있다[15]. LDL-C의 목표 달성 후에도 TG 농도가 200 mg/dL 이상이면 파이브레이트, 오메가-3지방산 등의 약물치료를 고려할 수 있다[25]. KDA 진료지침에서 제시하는 당뇨병환자의 지질관리는 알고리듬에 잘 요약되어 있다(Fig. 1) [15].
Fig. 1.
Algorithm for management of dyslipidemia in patients with diabetes.
Adapted from the article of Choi et al. (Diabetes Metab J 2023;47:575-94) [15] under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0) license.
결론
당뇨병환자에서 이상지질혈증은 매우 중요한 CVD 발생 위험인자인 반면 적절한 치료를 통해 조절 가능한 인자이기 때문에, 적극적 선별 및 치료를 위한 노력이 중요하다. 지질관리를 하는 데 있어 체중감량을 포함한 생활습관개선 및 혈당관리는 가장 기본이 되는 치료로 매우 중요하다. CVD 예방을 위한 LDL-C 조절이 가장 중요한 목표이며, 위험이 높을수록 엄격한 LDL-C 조절이 효과적임이 입증되었다. 당뇨병환자라 하더라도 모두 동일한 CVD 발생 위험을 갖는 것이 아니므로 각 환자에서 위험도를 정확하게 평가하고, 이에 맞는 조절 목표를 설정 후 약물을 선택하는 것이 중요하겠다. 또한, 지질관리에 대한 많은 노력에도 불구하고 여전히 치료율 및 조절률이 기대에 미치지 못하는 현실을 인지하고, 임상적 타성 극복을 위한 노력과 함께 환자의 낮은 순응도를 극복하기 위한 노력이 필요하겠다.
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