Corresponding author: Soo Kyoung Kim Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Gyeongsang National University School of Medicine, 79 Gangnam-ro, Jinju 52727, Korea, E-mail: 서론
2022년 8월 Mounjaro® (tirzepatide)가 미국 식품의약국으로부터 2형당뇨병 약제로 승인을 받았다.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)수용체작용제는 인슐린분비를 촉진하고 글루카곤 분비를 감소시켜 혈당강하효과 및 식욕을 억제하여 체중감소효과를 보이며, glucose-de-pendent insulinotropic polypeptide (GIP)수용체작용제는 혈당은 감소하나 체중과 지방이 증가한다고 알려져 있다. Tirzepatide는 39개의 아미노산으로 구성된 합성 펩타이드로 GLP-1/GIP수용체에 작용하는 이중작용제(dual agonist)로 “twincretin”이라고도 불린다[1]. Tirzepatide는 GLP-1보다 GIP에 친화력이 더 강하며 반감기가 길어 일주일에 한 번 피하주사를 하는 약제로, 여러 임상연구를 통해 놀라운 혈당강하효과와 체중감소효과를 보였다. 본 글에서는 tirzepatide의 임상결과를 간략히 알아보고 추후 이 약제가 당뇨병 치료에 어떤 변화를 가져올지 전망해 보고자 한다.
본론
1. 2형당뇨병에서 tirzepatide의 혈당강하효과 및 체중감소효과
Tirzepatide의 혈당강하효과는 SURPASS 연구를 통해 보고되었다. SURPASS 연구에서는 임상2상연구에서 보고된 높은 위장관계 이상반응을 감소시키기 위해 6개월에 걸쳐 천천히 용량을 증량하였다.
SURPASS-1은 약물 복용력이 없는 478명의 2형당뇨병 환자에서 5 mg, 10 mg, 15 mg 용량의 tirzepatide를 위약군과 비교한 연구로, 40주 진행하였을 때 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 치료군에서 각각 1.87%, 1.89%, 2.07%의 당화혈색소 감소효과를 보였으며 tirzepatide군에서 7.0~9.5 kg의 용량 의존적인 체중감소효과를 보였다. Tirzepatide 15 mg군에서 당화혈색소 5.7% 미만으로 유지되는 비율이 52%였으며 15% 이상의 체중감소가 27%에서 나타났다[2].
SURPASS-2는 메트포민으로 혈당조절 중인 2형당뇨병 환자 1,879명을 대상으로 40주 동안 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg과 세마글루타이드 1.0 mg을 비교하였다. 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg군에서 각각 2.01%, 2.24%, 2.3% 감소하였고, 세마글루타이드 1.0 mg군에서 1.86% 감소하였다. 체중감소효과는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg군에서 7.6 kg, 9.3 kg, 11.2 kg 감소하였고 세마글루타이드 1.0 mg 군에서 5.7 kg 감소하였다[3].
SURPASS-3는 메트포민 단독 또는 sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2)억제제를 같이 복용하는 1,437명의 2형당뇨병 환자를 대상으로 52주간 5 mg, 10 mg, 15 mg 의 tirzepatide와 인슐린 데글루덱을 비교한 연구로, 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg군에서 각각 1.93%, 2.20%, 2.37% 감소했으며 데글루덱은 1.34% 감소하였다. Tirzepatide군에서 당화혈색소가 5.7% 미만으로 유지되는 비율이 50%가 넘었다. 체중감소효과는 tirzepatide군에서는 체중이 감소하였지만 데글루덱군에서는 체중이 증가하였다[4].
SURPASS-4는 심혈관질환이 있거나 심혈관질환 고위험군을 대상으로 메트포민, 설포닐유레아, 또는 SGLT2억제제를 복용하는 1,995명의 2형당뇨병 환자를 대상으로 5 mg, 10 mg, 15 mg의 tirzepatide와 인슐린 글라진을 52주간 비교한 연구로, 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg군에서 각 각 2.24%, 2.43%, 2.58% 감소했으며 글라진군은 1.44% 감소하였다. 체중감소효과는 tirzepatide군에서는 각각 7.1 kg, 9.5 kg, 11.7 kg 감소하였고 글라진군에서는 1.9 kg 체중이 증가하였다[5].
SURPASS-5는 인슐린 글라진으로 혈당조절 중인 475명의 2형당뇨병 환자를 대상으로 5 mg, 10 mg, 15 mg의 tirzepatide와 위약군을 비교한 연구로, 40주 연구 종료 시점에서 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg군에서 각각 2.11%, 2.40%, 2.34% 감소했으며 위약군은 0.86% 감소하였다. 체중감소효과는 tirzepatide군에서는 각각 5.4 kg, 7.5 kg, 8.8 kg 감소하였고 위약군에서는 1.6 kg 체중이 증가하였다[6].
2. Tirzepatide의 아시아인에서 효과
SURPASS J-mono는 일본에서 시행된 연구로 당뇨병 유병기간이 5년 정도, 비만도가 28 kg/m2이며 약제 복용력이 없거나 단일 약제로 조절하던 636명의 2형당뇨병 환자를 대상으로 52주 동안 매주 5 mg, 10 mg, 15 mg의 tirzepatide 와 둘라글루타이드 0.75 mg을 비교하였으며, 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg군에서 각각 2.4%, 2.6%, 2.8% 감소했으며 둘라글루타이드군은 1.3% 감소하였다. 체중감소효과는 tirzepatide군에서는 각각 5.8 kg, 8.5 kg, 10.7 kg 감소하였고 둘라글루타이드군은 0.5 kg 감소하였다[7].
SURPASS J-combo는 단일 약제를 복용하면서 혈당조절이 불량한 환자를 대상으로 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 의 안정성을 평가하기 위한 연구로, 당뇨병 유병기간이 8.6년, 비만도가 28 kg/m2, 기저 당화혈색소는 8.6%인 환자들을 대상으로 52주간 시행되었다. 연구 종료 시점에서 당화혈색소는 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg군에서 각각 2.5%, 3.0%, 3.0% 감소했으며 당화혈색소 5.7% 미만이 각각 37%, 67%, 71%였다. 체중감소효과는 각각 3.8 kg, 7.5 kg, 10.2 kg 감소하였다. 위장관계 부작용 빈도는 5~17%로 보고되어 기존 연구와 비슷하였으나 알파포도당화물분해효소억제제(alpha-glucosidase inhibitor)를 복용하는 경우 부작용 빈도가 높았다[8].
3. Tirzepatide의 심혈관안정성 및 신장보호효과
Tirzepatide의 심혈관안정성에 대해서는 2상임상시험과 3상임상시험을 메타분석한 결과 주요 심혈관질환(심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정협심증으로 인한 입원)을 증가시키지 않았다[9]. 심혈관질환이 있거나 심혈관질환 고위험군을 대상으로 한 SURPASS-4를 분석한 결과에서도 주요 심혈관질환 발생에서 통계적으로 인슐린 글라진군과 차이가 없었으나 tirzepatide군에서 발생이 적은 경향을 보여주었고, tirzepatide 15 mg군에서는 통계적으로도 주요 심혈관질환 발생이 적어 심혈관 이득을 기대해 볼 수 있으며, 이는 추후 발표될 SURPASS-CVOT 결과를 기다려 보아야겠다[5].
SURPASS-4를 통해 tirzepatide는 신장보호효과에 대한 가능성도 보였는데, 인슐린 글라진군에 비해 사구체여과율 감소 억제효과 및 다량단백뇨 발생 감소효과를 보였다[10].
결론
SURPASS 연구를 통해 tirzepatide는 초기 당뇨병환자부터 인슐린을 사용 중인 유병기간이 오래된 당뇨병환자까지 다양한 군에서 놀라운 혈당강하효과와 체중감소효과를 입증하였다. 고용량의 경우 80% 이상에서 당화혈색소가 6.5% 미만의 당뇨병 관해를 보여주었고 체중감소도 10% 이상의 감소효과를 보였다. 이외에도 이상지질혈증 호전, 혈압감소효과 및 지방간 호전효과도 보고되었으며 저혈당 위험도 적었다. SURPASS J-mono와 SURPASS J-combo 결과를 보면 이전 연구에서 보고된 결과보다 tirzepatide의 혈당강하효과와 체중감소효과가 좋은데, 이는 GLP-1수용체작용제, DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)억제제와 비슷하게 tirzepatide 도 비아시아인에 비해 아시아인에서 더 좋은 혈당강하효과를 기대해 볼 수 있음을 의미한다. 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중 성인 환자를 대상으로 한 SURMOUNT 연구를 통해 tirzepatide의 체중감소효과도 보고되었으며 당뇨병이 없는 경우 더 많은 체중감소효과를 보여주어 비만 약제로도 기대되고 있다. 메타분석이나 세부분석 결과이기는 하지만 심혈관 안정성을 보여주었고 추후 연구를 통해 심혈관 이득을 기대해 볼 수 있으며, 신장보호효과에 대한 가능성도 보여주어 2형당뇨병 환자에서 심장-신장-대사질환의 위험도를 낮추기 위해 tirzepatide는 당뇨병 치료제로써 주요한 위치에 자리할 것으로 기대된다. 다만 주사제라는 점, 약제 비용, 위장관계 이상반응이 상대적으로 높은 점은 약제 사용에 있어 단점이며 약물 중지 후 체중 유지 문제, 상대적으로 비만도가 낮은 아시아인에서 적절한 용량 등은 더 많은 임상경험이 필요할 것으로 생각된다.
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