J Korean Diabetes > Volume 23(1); 2022 > Article
혈당강하제와 COVID-19

Abstract

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is continuing to spread around the world despite the introduction of vaccines. Individuals with diabetes have been reported to have more severe clinical outcomes of COVID-19 infection. As there is potential that glucose-lowering agents can influence the clinical outcomes in diabetic patients with COVID-19, a number of studies are ongoing to explore the differences in clinical outcomes related to glucose-lowering agents. In this article, I summarize the published research on the relationship between glucose-lowering agents and clinical outcomes of diabetic patients with COVID-19 and suggest clinical consideration for usage of glucose-lowering agents.

서론

Coronavirus disease 2019 (COVID-19)의 임상경과에 영향을 주는 위험인자 중 2형당뇨병은 자주 동반되고, 중증 도와 사망률을 악화시키는 중요한 위험인자로 알려져 있다[1]. 2형당뇨병 환자에서 COVID-19 감염률은 일반인구와 유사하였으나 중환자실의 입원 및 사망률은 2형당뇨병이 없는 환자에 비해 유의하게 높았고, 특히 고혈당 및 혈당변동 성이 중증도와 사망률에 대한 독립적인 위험인자였다[2-4]. COVID-19의 범유행 시대에 규칙적이고 건강한 생활습관에 더하여 혈당강하제로 적절한 혈당조절을 하는 것이 2형당뇨병 환자에서 필수적이다. 하지만 severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2)에 감염된 환자에게 끼칠 혈당강하제의 종류에 따른 영향, 그리고 안전성의 이슈가 남아있다. 즉, DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)억제제는 DPP-4가 발현되는 다양한 조직의 감염에 대한 면역 반응과 활동성을 조절하여 SARS-CoV-2 감염 상태에 해를 끼치거나 도리어 이득이 될 가능성이 있고[5], SGLT2 (sodium glucose cotransporter 2)억제제 및 GLP-1 (glu-cagon-like peptide-1)수용체작용제는 특정 조직의 SARS-CoV-2 바이러스의 수용체인 안지오텐신전환효소2(angio-tensin-converting enzyme 2, ACE2)의 표현을 증가시키는 작용이 있어 COVID-19 감염의 임상경과에 영향을 끼칠 수 있다[6-8]. 이에 혈당강하제가 당뇨병 환자의 COVID-19의 임상경과에 어떠한 영향을 미칠지에 대한 임상 연구가 진행되었으며 메트포민, DPP-4억제제 등 일부 당뇨병 치료제 사용이 이에 긍정적인 영향을 미칠 가능성이 제시되었다[9-12]. 본론에서는 혈당강하제와 COVID-19의 임상경과의 관련성에 대한 연구 결과를 살펴보고 임상적 고려 사항을 정리하고자 한다.

본론

1. 메트포민

메트포민은 각종 가이드라인에서 2형당뇨병 환자의 약물치료 시 우선 사용하는 혈당강하제인 만큼 다수의 환자에서 사용하고 있으나, 드문 부작용으로 젖산혈증(lactic acidosis)이 발생할 수 있다. 이전 연구에서 메트포민이 AMP-ac-tivated protein kinase (AMPK)를 활성화시켜 폐 조직의 ACE2의 발현을 강화한 결과를 바탕으로 COVID-19의 임상경과와의 관련성 이슈도 제시되었다[13]. 이에 COVID-19가 유행하기 시작하던 초기에는 관련 연구 결과가 전무하였으므로, 전문가 의견으로 COVID-19로 입원한 2형당뇨병 환자에서 젖산혈증의 가능성을 생각하여 메트포민을 중단할 것을 권고하였다[14,15]. 이후 프랑스에서 COVID-19의 중증도와 관련된 위험인자를 분석한 연구 결과, 입원 전 사용하던 메트포민은 사망률을 감소시켰다(승산비 0.59, 95% 신뢰구간 0.42~0.84) [4]. 중국에서 진행된, 1,213명의 2형당뇨병 환자를 대상으로 시행한 후향적 연구에서 입원 중 사용한 메트포민은 실제로 산증의 빈도의 증가와 관련이 있었다(보정 위험비 2.73, 95% 신뢰구간 1.04~7.13) [16]. 특히 중증 감염 환자이거나, 고용량 메트포민 사용, 그리고 신장기능 감소가 동반된 환자에서 그 빈도가 증가하였다. 하지만 환자들의 사망률과는 관련이 없었으며, 도리어 심부전, 염증의 감소와 연관이 있는 것으로 보고되었다. 다양한 나라에서 메트포민과 COVID-19 감염의 중증도 및 사망률의 관련성에 대해서는 연구가 지속되었고, 지금까지 시행된 소규모 후향적 연구에서는 입원 전 혹은 입원 후 사용한 메트포민은 2형당뇨병 환자의 사망률과 관련이 없거나 도리어 사망률을 감소시키는 결과를 보였다[10,17,18]. 이에 더 이상 COVID-19 감염이 동반된 2형당뇨병 환자에서 메트포민 사용을 제한하지 않고, 입원 경과 중의 산증 발생과 신장 기능의 주의 깊은 모니터링이 강조되고 있다.

2. DPP-4억제제

DPP-4는 여러 조직세포에서 발현되므로 DPP-4억제제를 COVID-19 감염 환자에게 사용 시 미칠 영향의 방향을 미리 추정하기 어려웠으나, DPP-4억제제의 치명적인 부작용이나 심혈관계의 부정적인 영향은 없었으므로 COVID-19 감염 시 중단하도록 권장되지는 않았다. 하지만 SARS-CoV-2의 숙주 수용체는 ACE2이지만 이론적으로 DPP-4를 수용체로 사용할 가능성을 배제할 수 없었다[19]. 이와는 반대로 ca-mostat mesylate가 transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2)를 억제하여 SARS-CoV-2 감염을 감소시킨 연구 결과[20]에 따라 DPP-4억제제가 또 다른 serine prote-ase인 DPP-4를 억제하여 SARS-CoV-2 감염에 긍정적인 역할을 할 가능성도 제시되었다. 이에 COVID-19 감염 2형당뇨병 환자에서 DPP-4억제제 사용의 안전성과 임상경과에 미치는 영향을 확인하기 위한 연구가 진행되고 있다. 이탈리아에서 시행된 다기관, 환자-대조군 연구에서 입원 중의 시타글립틴 사용은 2형당뇨병 환자의 입원 중 사망률을 감소시켰다(보정 위험비 0.23, 95% 신뢰구간 0.12~0.46) [12]. 한국건강보험심사평가원 자료를 대상으로 분석한 결과에서는 DPP-4억제제 사용이 중증질환 위험도를 64% 감소시키는 것으로 확인되었다(보정 승산비 0.36, 95% 신뢰구간 0.14~0.97) [9]. 이와는 다른 결과로, COVID-19의 중증도와 관련된 위험인자를 분석한 CORONADO (Coronavirus SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes) 연구 결과, 입원 전 사용하던 DPP-4억제제는 COVID-19의 중증도나 사망률과는 관련이 없었다. 하지만 이후 동일 연구의 환자군을 보충하여 병원퇴원율과 28일 내 사망률에 대한 분석 결과, DPP-4억제제 사용군에서 사망률의 변화는 없었으나 병원퇴원율이 22% 높았다(승산비 1.22, 95% 신뢰구간 1.02~1.47) [4,21]. 여러 소규모 연구에서는 DPP-4억제제 사용이 COVID-19의 사망률이나 중증도에 영향을 끼치지 못했고[22-24], 도리어 중환자실 입원이 4배 증가했다는 연구 결과도 있었다[25]. 64명의 COVID-19 감염 2형당뇨병 환자를 대상으로 리나글립틴을 사용한 무작위배정 임상시험 결과에서는 승산비 0.56 (95% 신뢰구간 0.16~1.93)으로 사망률의 감소 경향은 있으나 통계적 의미를 보이지 못하였다[26]. 이렇듯 상반되는 결과를 보이고 있고, 후향적/전향적 관찰 연구 혹은 소규모 임상시험의 결과이므로 명확한 결론을 얻기 위해서는 대규모 무작위배정 임상시험이 필요하다.

3. SGLT2억제제

SGLT2억제제는 신장의 ACE2 발현을 증가시키므로 COVID-19의 임상경과와의 관련성에 대한 연구가 필요하였다[6]. COVID-19 유행 초기에는 SGLT2억제제의 드문 부작용인 정상혈당을 동반한 당뇨병케토산증의 가능성 때문에 COVID-19로 입원한 환자에서 중단할 것을 권고하였다[14]. 하지만 SGLT2억제제는 심혈관 위험이 동반된 2형당뇨병 환자에서 심혈관질환 사건 및 사망률을 낮출 뿐만 아니라, 신기능 보호 효과도 보여주었다. 그리고 SGLT2억제제는 산화스트레스, 에너지대사에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있는 항염증성 경향에 대한 연구 결과도 있어[27] COVID-19의 사이토카인 폭풍으로 인한 중증질환으로의 진행에 긍정적인 영향을 줄 가능성도 충분히 있다. SGLT2억제제 사용 여부에 따른 COVID-19의 임상경과를 관찰한 연구는 아직까지 많지 않은데, 한국건강보험심사평가원 자료를 대상으로 분석한 결과에서 SGLT2억제제 사용으로 인한 중증도 혹은 사망률의 변화는 없었다[24]. 영국에서 진행된 COVID-19의 중증도 및 사망률과의 관련성에 대한 분석 결과, SGLT2억제제는 유의미한 영향을 끼치지 못했다(승산비 0.66, 95% 신뢰구간 0.30~1.52) [28]. 이와는 상반되게 Dalan 등[25]이 발표한 연구 결과에 따르면 SGLT2억제제 사용군에서 인공호흡기 사용의 위험도를 크게 낮추었다(보정 상대위험도 0.03, 95% 신뢰구간 0.00~0.70) [25].

4. GLP-1수용체작용제

이전 실험연구에서 GLP-1수용체작용제는 폐 및 심장 조직의 ACE2 발현 증가를 통해 심장 및 폐 기능의 개선 효과를 보였으므로[29] 2형당뇨병 환자에게 사용하는 GLP-1수용체작용제가 COVID-19의 임상경과에 끼칠 영향에 대한 연구가 더 필요하다. 영국에서 진행된 COVID-19의 중증도 및 사망률과의 관련성에 대한 분석 결과, GLP-1수용체작용제 사용 여부에 따른 COVID-19의 임상경과의 차이는 없었다(승산비 0.52, 95% 신뢰구간 0.09~2.60) [28]. 앞서 언급한 CORO-NADO 연구 결과에서도 GLP-1수용체작용제 사용 여부에 따른 기관삽관 및 사망률에 대한 의미 있는 차이는 보이지 않았다(승산비 1.36, 95% 신뢰구간 0.92~2.01) [4,21].

5. 다양한 혈당강하제를 포함한 대규모 임상 관찰연구

COVID-19 유행의 초기에 스페인에서 2형당뇨병 환자를 대상으로 시행한 다기관, 전국 코호트연구 결과에서는 감염 이전에 사용하던 혈당강하제는 사망률이나 중환자실 입원 등의 부정적인 결과와는 상관이 없었다[30]. 이후 시행된 14개의 관찰연구를 메타분석한 결과에서 COVID-19 감염으로 입원한 당뇨병 환자의 사망 혹은 중증도에 대한 승산비가 메트포민은 0.56 (95% 신뢰구간 0.39~0.81)으로 감소를 보였는데, 이는 입원 전부터 메트포민을 지속해서 사용하는 군에서 유의미하게 나타났다(승산비 0.60, 95% 신뢰구간 0.40~0.88). DPP-4억제제는 사용 여부에 따른 임상경과의 차이가 없었다. 영국에서 2,851,465명의 2형당뇨병 환자를 대상으로 시행한 코호트연구 결과, COVID-19 감염으로 입원한 당뇨병 환자의 사망에 대한 보정 위험비가 메트포민은 0.77 (95% 신뢰구간 0.73~0.81)로 감소하였고, SGLT2억제제, 설포닐유레아 역시 각각 보정 위험비가 0.82 (95% 신뢰구간 0.74~0.91), 0.94 (95% 신뢰구간 0.89~0.99)로 감소하였다[31]. 그에 반해 인슐린은 1.42 (95% 신뢰구간 1.35~1.49), DPP-4억제제는 1.07 (95%신뢰구간 1.01~1.13)로 증가하였다. 하지만 메글리티나이드, 싸이아졸리딘다이온, GLP-1수용체작용제, 알파글루코시다아제억제제 사용 여부에 따른 사망률의 차이는 유의미하지 않았다.

6. 환자에 대한 임상적 고려

혈당강하제에 따른 COVID-19 관련 임상경과의 유의미한 변화를 보고한 연구 결과도 있으나, 그 정도는 미약하였다. 이는 혈당강하제 자체의 COVID-19 예후에 대한 영향이라기보다는 다른 교란인자로 인한 결과일 수 있는데, 혈당강하제의 처방 적응증이 다르며, 당뇨병의 기간, 상태 등에 따라 약제를 선택하므로 다양한 교란인자가 존재할 수 있다. 즉, 메트포민은 비교적 이른 시기의 당뇨병 환자에서 사용되고, 인슐린은 진행된 당뇨병 환자에서 사용하므로 위와 같은 결과가 발생했을 수 있다. 또한 SGLT2억제제나 설포닐유레아는 체액 부족이나 저혈당의 문제로 고령의 당뇨병 환자에서는 사용빈도가 낮으므로 COVID-19 관련 사망률에는 긍정적인 효과를 보이는 결과가 도출되었을 수 있다. 이와 같이 혈당강하제 사용과 COVID-19의 예후에 대한 관련성은 최근까지 보고된 연구 결과가 일정하지 못하고 상반된 결론을 내는 경우도 있어 지금까지의 연구 결과로 그 인과관계를 증명하기는 어렵다. 이에 COVID-19 감염과 관련하여 사용한 혈당강하제의 종류보다는 적절한 혈당조절이 COVID-19의 임상경과에 더 중요할 것으로 추정된다.

결론

혈당강하제 관련 연구 결과를 살펴본 결과, COVID-19의 임상경과에 미치는 영향이 부정적이지는 않은 것으로 생각되지만, 미약하거나 상반된 결과로 인하여 명확한 결론을 내리기는 아직 어렵다. 고혈당 혹은 심한 혈당변동성이 COVID-19의 임상경과에 미치는 부정적 영향은 일관되게 보고되므로 COVID-19 감염 2형당뇨병 환자에 있어 혈당강하제의 종류에 대한 염려보다는 혈당의 적절한 조절을 우선적으로 염두에 두어야 한다. 또한 COVID-19 범유행이 지속되고 있어 앞으로 COVID-19의 임상경과와 혈당강하제의 관련성 및 인과관계에 대한 지속적인 연구가 필요하며, 특히 무작위배정 연구에 대한 관심을 가지고 그 결과를 확인해야 하겠다.

REFERENCES

1.Apicella M, Campopiano MC, Mantuano M, Mazoni L, Coppelli A, Del Prato S. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol 2020 8:782-92. Erratum in: Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:e5-6.
crossref pmid pmc
2.Barron E, Bakhai C, Kar P, Weaver A, Bradley D, Ismail H, et al. Associations of type 1 and type 2 diabetes with COVID-19-related mortality in England: a whole-population study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:813-22.
crossref pmid pmc
3.Holman N, Knighton P, Kar P, O'Keefe J, Curley M, Weaver A, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a pop-ulation-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:823-33.
crossref pmid pmc
4.Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, Pichelin M, Al-Salameh A, Allix I, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORO-NADO study. Diabetologia 2020 63:1500-15. Erratum in: Diabetologia 2020;63:1953-7.
crossref pmid pmc
5.Drucker DJ. Coronavirus infections and type 2 diabetes-shared pathways with therapeutic implications. Endo-cr Rev 2020;41:bnaa011.
crossref
6.Pal R, Bhadada SK. Should anti-diabetic medications be reconsidered amid COVID-19 pandemic? Diabetes Res Clin Pract 2020;163:108146.
crossref pmid pmc
7.Feng Y, Wang L, Ma X, Yang X, Don O, Chen X, et al. Effect of hCMSCs and liraglutide combination in ALI through cAMP/PKAc/β-catenin signaling pathway. Stem Cell Res Ther 2020;11:2.
crossref pmid pmc
8.Monda VM, Porcellati F, Strollo F, Gentile S. ACE2 and SARS-CoV-2 infection: might GLP-1 receptor agonists play a role? Diabetes Ther 2020;11:1909-14.
crossref pmid pmc
9.Rhee SY, Lee J, Nam H, Kyoung DS, Shin DW, Kim DJ. Effects of a DPP-4 inhibitor and RAS blockade on clinical outcomes of patients with diabetes and COVID-19. Diabetes Metab J 2021;45:251-9.
crossref pmid pmc
10.Crouse AB, Grimes T, Li P, Might M, Ovalle F, Shalev A. Metformin use is associated with reduced mortality in a diverse population with COVID-19 and diabetes. Front Endocrinol (Lausanne) 2021;11:600439.
crossref pmid pmc
11.Yang Y, Cai Z, Zhang J. DPP-4 inhibitors may improve the mortality of coronavirus disease 2019: a meta-analysis. PLoS One 2021;16:e0251916.
crossref pmid pmc
12.Solerte SB, D'Addio F, Trevisan R, Lovati E, Rossi A, Pastore I, et al. Sitagliptin treatment at the time of hos-pitalization was associated with reduced mortality in patients with type 2 diabetes and COVID-19: a multicenter, case-control, retrospective, observational study. Diabetes Care 2020;43:2999-3006.
crossref pmid pmc
13.Zhang J, Dong J, Martin M, He M, Gongol B, Marin TL, et al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of angiotensin-converting enzyme 2 in endothelium mit-igates pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:509-20.
crossref pmid pmc
14.Bornstein SR, Rubino F, Khunti K, Mingrone G, Hopkins D, Birkenfeld AL, et al. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:546-50.
crossref pmid pmc
15.Sinclair A, Dhatariya K, Burr O, Nagi D, Higgins K, Hopkins D, et al. Guidelines for the management of diabetes in care homes during the COVID-19 pandemic. Diabet Med 2020;37:1090-3.
crossref pmid
16.Cheng X, Liu YM, Li H, Zhang X, Lei F, Qin JJ, et al. Metformin is associated with higher incidence of acidosis, but not mortality, in individuals with COVID-19 and pre-ex-isting type 2 diabetes. Cell Metab 2020;32:537-47.e3.
crossref pmid pmc
17.Luo P, Qiu L, Liu Y, Liu XL, Zheng JL, Xue HY, et al. Metformin treatment was associated with decreased mortality in COVID-19 patients with diabetes in a retrospective analysis. Am J Trop Med Hyg 2020;103:69-72.
crossref pmid pmc
18.Bramante CT, Ingraham NE, Murray TA, Marmor S, Hovertsen S, Gronski J, et al. Metformin and risk of mortality in patients hospitalised with COVID-19: a retrospective cohort analysis. Lancet Healthy Longev 2021;2:e34-41.
crossref pmid
19.Vankadari N, Wilce JA. Emerging WuHan (COVID-19) coronavirus: glycan shield and structure prediction of spike glycoprotein and its interaction with human CD26. Emerg Microbes Infect 2020;9:601-4.
pmid pmc
20.Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020;181:271-80.e8.
crossref pmid pmc
21.Wargny M, Potier L, Gourdy P, Pichelin M, Amadou C, Benhamou PY, et al. Predictors of hospital discharge and mortality in patients with diabetes and COVID-19: up-dated results from the nationwide CORONADO study. Diabetologia 2021;64:778-94.
crossref pmid pmc
22.Chen Y, Yang D, Cheng B, Chen J, Peng A, Yang C, et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with diabetes and COVID-19 in association with glucose-low-ering medication. Diabetes Care 2020;43:1399-407.
crossref pmid
23.Strollo R, Maddaloni E, Dauriz M, Pedone C, Buzzetti R, Pozzilli P. Use of DPP4 inhibitors in Italy does not cor-relate with diabetes prevalence among COVID-19 deaths. Diabetes Res Clin Pract 2021;171:108444.
crossref pmid
24.Kim MK, Jeon JH, Kim SW, Moon JS, Cho NH, Han E, et al. The clinical characteristics and outcomes of patients with moderate-to-severe coronavirus disease 2019 infection and diabetes in Daegu, South Korea. Diabetes Metab J 2020;44:602-13.
crossref pmid pmc
25.Dalan R, Ang LW, Tan WYT, Fong SW, Tay WC, Chan YH, et al. The association of hypertension and diabetes pharmacotherapy with COVID-19 severity and immune signatures: an observational study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2021;7:e48-51.
crossref pmid
26.Abuhasira R, Ayalon-Dangur I, Zaslavsky N, Koren R, Keller M, Dicker D, et al. A randomized clinical trial of linagliptin vs. standard of care in patients hospitalized with diabetes and COVID-19. Front Endocrinol (Lausanne) 2021;12:794382.
crossref pmid pmc
27.Dekkers CCJ, Petrykiv S, Laverman GD, Cherney DZ, Gansevoort RT, Heerspink HJL. Effects of the SGLT-2 inhibitor dapagliflozin on glomerular and tubular injury markers. Diabetes Obes Metab 2018;20:1988-93.
crossref pmid pmc
28.Izzi-Engbeaya C, Distaso W, Amin A, Yang W, Idowu O, Kenkre JS, et al. Adverse outcomes in COVID-19 and diabetes: a retrospective cohort study from three London teaching hospitals. BMJ Open Diabetes Res Care 2021;9:e001858.
crossref pmid
29.Romaní-Pérez M, Outeiriño-Iglesias V, Moya CM, San-tisteban P, González-Matías LC, Vigo E, et al. Activation of the GLP-1 receptor by liraglutide increases ACE2 expression, reversing right ventricle hypertrophy, and im-proving the production of SP-A and SP-B in the lungs of type 1 diabetes rats. Endocrinology 2015;156:3559-69.
crossref pmid
30.Pérez-Belmonte LM, Torres-Peña JD, López-Carmona MD, Ayala-Gutiérrez MM, Fuentes-Jiménez F, Huerta LJ, et al. Mortality and other adverse outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus admitted for COVID-19 in association with glucose-lowering drugs: a nationwide cohort study. BMC Med 2020;18:359.
crossref pmid pmc
31.Khunti K, Knighton P, Zaccardi F, Bakhai C, Barron E, Holman N, et al. Prescription of glucose-lowering thera-pies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:293-303.
crossref pmid pmc


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